Cauzele multi-factoriale ale psihozei / schizofreniei & implicații în ghidurile de practică medicală internaționale

Ipoteza dopaminergică a psihozei (în special în schizofrenie) a dominat mult timp gândirea psihiatrică. Istoric, această teorie a apărut din observații farmacologice: administrarea de amfetamine (care cresc eliberarea de dopamină) poate induce temporar simptome psihotice similare schizofreniei, în timp ce medicamentele care scad dopamina (precum reserpina) pot ameliora aceste simptome​ (Howes et al., 2015).

De asemenea, în anii 1970 s-a descoperit o corelație strânsă între potența antipsihoticelor și afinitatea lor pentru receptorii dopaminergici D₂, ceea ce a sugerat că hiperactivitatea dopaminergică stă la baza delirurilor și halucinațiilor​ (Howes et al., 2015).

Aceste descoperiri au condus la ipoteza că excesul de dopamină în anumite regiuni ale creierului cauzează psihoză. Ipoteza dopaminergică a devenit foarte influentă – timp de decenii, tratamentele și explicațiile privind schizofrenia s-au concentrat pe reglarea dopaminei.

Totuși, pe măsură ce cercetările au avansat, a devenit clar că această teorie, deși utilă, este incompletă și prea simplistă. În ultimii ani, numeroase studii au evidențiat implicarea și a altor neurotransmițători, anomalii structurale cerebrale, procese neuroinflamatorii și factori genetici sau de mediu în etiologia psihozei, sugerând un model mult mai complex decât simplul “exces de dopamină”​ (Nayak et al., 2025)

În continuare, vom prezenta contraargumente detaliate care contestă ideea că psihoza provine exclusiv din hiperactivitate dopaminergică, bazându-ne pe literatura științifică actuală.

Dezechilibrul altor neurotransmițători (glutamat, GABA, serotonină)

Un argument major împotriva modelului pur dopaminergic este implicarea demonstrată a altor sisteme de neurotransmițători în psihoză. Glutamatul, principalul neurotransmițător excitator, joacă un rol critic: ipoteza glutamatergică a schizofreniei sugerează o funcție diminuată a receptorilor NMDA (un tip de receptor glutamatergic) în creierul pacienților.

Dovezi în sprijinul acestei ipoteze provin din faptul că blocarea receptorilor NMDA cu substanțe precum ketamina sau fenciclidina (PCP) induce simptome psihotice și deficite cognitive la voluntari sănătoși, mimând multe aspecte ale schizofreniei​ (Luvsannyam et al., 2022).

Persoanele cu risc de psihoză sau cu schizofrenie sunt adesea mai sensibile la aceste substanțe, sugerând existența deja a unui deficit glutamatergic. În plus, încercări terapeutice cu agenți modulatori ai NMDA (de ex. D-serină, glicină, sarcosină) au arătat unele beneficii asupra simptomelor negative ale schizofreniei, ceea ce nu s-ar întâmpla dacă dopamina excesivă ar fi singura cauză a bolii​ (Luvsannyam et al., 2022).

GABA, principalul neurotransmițător inhibitor, prezintă de asemenea anomalii în psihoză. Studiile post-mortem arată o pierdere sau disfuncție a unor inter-neuroni GABAergici (precum cei de tip chandelier) în cortexul prefrontal al pacienților schizofrenici, asociată cu nivel redus al transportorilor de GABA și cu o semnalizare deficitară pe căile inhibitoare​ (Luvsannyam et al., 2022).

Această reducere a inhibiției GABA poate duce la o supraexcitare a circuitelor neuronale și la perturbarea echilibrului neuronal, contribuind la simptome cognitive și perceptuale anormale. Și serotonina este implicată: substanțele halucinogene clasice (LSD, psilocibina) care pot declanșa episoade psihotice tranzitorii sunt agoniste ale receptorilor serotoninergici 5-HT₂A din cortex​ (Luvsannyam et al., 2022).

Ele produc distorsiuni perceptuale și idei delirante prin supra-stimularea acestor receptori, evidențiind că și hiperactivarea căilor serotoninergice poate genera psihoză. Complementar, multe antipsihotice de generație a doua (atipice) au acțiune antagonistă 5-HT₂A pe lângă blocarea dopaminei D₂, sugerând că reducerea influenței excesive a serotoninei este importantă în controlul halucinațiilor.

Astfel, psihoza rezultă mai degrabă dintr-un dezechilibru neurochimic complex (incluzând glutamat scăzut, GABA scăzut și semnalizare serotoninergică anormală) decât dintr-un simplu surplus de dopamină​ (Brisch et al., 2014).

Literatura actuală subliniază această viziune integrativă: un studiu de revizuire amplu amplu din Frontiers in Psychiatry nota că, pe lângă dopamină, alterările glutamatergice, GABAergice, colinergice și serotoninergice sunt implicate în patologia schizofreniei​ (Brisch et al., 2014). Aceste constatări lărgesc paradigma etiologică și contrazic modelul unidimensional dopaminergic.

Disfuncții structurale și conectivitate neuronală alterată

Dovezile neuroimagistice arată că psihoza nu este doar o tulburare “chimică”, ci și una de conectivitate și structură cerebrală. Studiile RMN (rezonanță magnetică nucleară) au identificat anomalii structurale consistente la pacienții cu schizofrenie cronică: de exemplu, s-a observat reducerea volumului de substanță cenușie în zone prefrontale, temporale mediale și lobii temporali superiori​ (Luvsannyam et al., 2022).

Această pierdere corticală este asociată cu deficite de memorie episodică, atenție și luare a deciziilor – funcții alterate frecvent în psihoză. Importanța acestor constatări este că ele nu pot fi explicate prin excesul de dopamină; în schimb, sugerează procese neurodegenerative sau neurodezvoltamentale.

De asemenea, disfuncțiile de conectivitate neuronală au fost evidențiate prin studii de tractografie cu DTI (Diffusion Tensor Imaging): s-a raportat o scădere a anisotropiei fracționale (un indice al integrității materiei albe) în principalele tracturi ale creierului la pacienții schizofrenici – de exemplu în fasciculul longitudinal superior, cingulum, fasciculul uncinat, fasciculul longitudinal inferior și conexiunile hipocampice​ (Luvsannyam et al., 2022).

Aceste anomalii indică o deteriorare a rețelelor de comunicație interneuronale, adică o “deconectare” (dysconnectivity) între diferite regiuni cerebrale. Schizofrenia a fost caracterizată și ca o tulburare de conectivitate disfuncțională a rețelelor cerebrale mari (precum rețeaua de modul implicit și rețeaua de saliență), sugerând că simptomele psihotice (de exemplu, incoerența gândirii sau halucinațiile) pot rezulta dintr-o sincronizare anormală între regiuni ale creierului. Importantly, aceste anomalii structurale și de conectivitate apar independent de sistemul dopaminergic – ele țin de arhitectura și plasticitatea creierului. 

Faptul că astfel de schimbări (volumetrice și microstructurale) apar înainte sau în absența tratamentelor îndreptate spre dopamină sugerează că etiologia psihozei implică factori neurobiologici mai largi, precum dezvoltarea cerebrală aberantă în adolescență, procese de pruning sinaptic excesiv sau defecte în mielinizare, mai degrabă decât un simplu exces de neurotransmițător.

Neuroinflamația și rolul sistemului imunitar

Un alt contraargument puternic împotriva explicației dopaminergice pure este dovada tot mai mare a inflamației cerebrale și a implicării sistemului imunitar în psihoză. Ipoteza neuroinflamatorie a schizofreniei (uneori numită și ipoteza citokinelor) propune că inflamația cronică de grad jos în creier poate contribui la apariția și întreținerea simptomelor psihotice​ (Nayak et al., 2025).

S-a constatat că markerii pro-inflamatori (precum interleukina-6, TNF-alfa, proteina C reactivă) sunt adesea crescuți în sângele pacienților cu episod psihotic acut, comparativ cu indivizi sănătoși​ (Nayak et al., 2025).

Studiile preclinice arată că aceste citokine pot afecta neurotransmisia: de exemplu, inflamația cronică alterează metabolismul triptofanului și crește nivelul de kynurenat, un metabolit care blochează receptorii glutamatergici NMDA, ceea ce duce la hipofuncție glutamatergică și implicit la un dezechilibru excitatoriu/inhibitor implicat în psihoză​ (Nayak et al., 2025).

De asemenea, citokinele pot modula și sistemul dopaminergic – de pildă, interleukinele pot crește activitatea dopamină-β-hidroxilazei sau pot afecta semnalizarea receptorilor D₂ – fapt ce indică o legătură indirectă între inflamație și dopamină, dar nu neapărat prin exces dopaminic, ci printr-o reglare anormală a acestuia.

Mai mult, studii de neuroimagistică moleculară (PET) cu trasori pentru microglie sugerează o activare microglială (celulele imunitare rezidente ale creierului) accentuată în creierul pacienților cu psihoză incipientă, ceea ce indică prezența unei inflamații neurogene active. Aceste microgliale activate eliberează la rândul lor mediatori ce pot perturba homeostazia sinaptică.

Un exces de dopamină nu explică aceste fenomene imunologice; în schimb, se conturează ideea că psihoza ar putea fi, parțial, o tulburare imuno-mediată. Spre exemplu, infecțiile materne în timpul sarcinii și activarea imună prenatală sunt factori de risc cunoscuți pentru schizofrenie la copilul devenit adult​ (Nayak et al., 2025), la fel și anumite boli autoimune sau procese inflamatorii sistemice. Toate acestea sugerează că sistemul imunitar joacă un rol cauzal important.

În consecință, se explorează terapii antiinflamatoare ca adjuvant în schizofrenie – unele studii clinice au arătat că antiinflamatoare nesteroidiene sau anticorpi monoclonali (ex. anti-IL-6) pot reduce severitatea simptomelor la subgrupuri de pacienți. Faptul că psihoza poate fi ameliorată prin reducerea inflamației (și nu doar prin blocarea dopaminei) este un argument direct că mecanismele inflamatorii participă la patogeneza acesteia​ (Nayak et al., 2025).

Astfel, neuroinflamația oferă o perspectivă complementară: psihoza ar fi, parțial, consecința unui creier “inflamat”, unde citokinele și microglia hiperactivă perturbă rețelele neuronale și neurotransmisia (inclusiv dopamina, glutamatul și GABA)​ (Nayak et al., 2025).

Factori genetici și epigenetici

Predispoziția la psihoză are o componentă genetică importantă, care nu se reduce însă la genele dopaminergice. Studiile de genetică moleculară au identificat numeroase variante genetice asociate cu schizofrenia – până în prezent, peste 100 de loci genetici au fost legați de riscul acestei tulburări, fiecare având un efect individual mic, dar cumulativ semnificativ.

De exemplu, studiile de asociere genomică largă (GWAS) au evidențiat polimorfisme în gene ce codifică receptorii de glutamat (în special subunități ale receptorilor NMDA) și în gena receptorului dopaminergic D₂ (DRD2)​ (Luvsannyam et al., 2022), precum și multiple variante în regiunea complexului major de histocompatibilitate (MHC)​ (Luvsannyam et al., 2022).

Aceste constatări pot sugera o legătură între schizofrenie, funcția sinapselor glutamatergice și sistemul imun. Un exemplu notabil este descoperirea unor variante ale genei C4 (o componentă a sistemului complement) asociate cu schizofrenia, care par să determine o pruning sinaptică excesivă în creierul adolescent (mecanism ce ar putea duce la pierderea sinapselor și la rețele neuronale anormale în schizofrenie).

Importanța acestor descoperiri genetice este că multe dintre genele implicate nu țin de sistemul dopaminergic; ele reglează dezvoltarea creierului, comunicarea sinaptică, plasticitatea neuronală sau răspunsul imun. De fapt, deși gena receptorului D₂ (ținta principală a antipsihoticelor) este un factor de risc confirmat, ea reprezintă doar o piesă dintr-un puzzle genetic mult mai vast​ (Howes et al., 2015).

Heritabilitatea schizofreniei este estimată la aproximativ 70-80% conform studiilor de gemeni​ (Nayak et al., 2025), ceea ce implică un substrat genetic robust; totodată, modelul poligenic al transmiterii implică zeci de gene cu contribuții aditive, nu o “genă a dopaminei” hiperactivă.

Mai mult, cercetările în epigenetică sugerează că factorii de mediu pot modula expresia genetică relevantă în psihoză. Stresul cronic, trauma sau expunerea la toxine pot induce modificări epigenetice (precum metilarea ADN sau modificări ale histonelor) în gene implicate în dezvoltarea neuronală și în sistemele de neurotransmisie.

De pildă, expunerea la traumă în copilărie a fost asociată cu metilarea anormală a unor gene ale axei HPA și neurotransmițătorilor, modificări care cresc reactivitatea la stres și pot favoriza deregulări dopaminergice secundare în viața adultă.

Astfel de mecanisme epigenetice creează o punte între mediu și genom: nu toți persoanele cu predispoziție genetică fac psihoză – factorii de mediu (traume, droguri, stres) pot “porni” sau “opri” anumite gene prin epigenetică, contribuind la vulnerabilitate.

Aceste descoperiri genetice și epigenetice conturează o imagine în care psihoza este rezultatul unei interacțiuni complexe între gene multiple și mediu, afectând dezvoltarea circuitelor cerebrale și sensibilitatea neurotransmițătoare.

Important, deși dopamina este implicată (ex. asocierea cu gena DRD2), determinismul nu este unidirecțional; genele implicate sugerează mai degrabă o cascadă de evenimente neurodevelopmentale și sinaptice ce depășesc simpla hiperproducție de dopamină.

Rolul factorilor psihosociali și de mediu

Dincolo de biologia creierului, factorii de mediu, psihologici și sociali joacă un rol esențial în apariția psihozei, evidențiind limitele unei explicații pur dopaminergice. Un volum mare de cercetări epidemiologice indică faptul că experiențele adverse de viață pot crește semnificativ riscul de a dezvolta psihoză. 

Traumele

Abuzul fizic sau sexual, neglijarea severă, pierderea timpurie a unui părinte, au fost corelate în mod consistent cu incidența mai mare a tulburărilor psihotice.

O meta-analiză comprehensivă (Varese et al., 2012) a arătat că persoanele care au suferit adversități majore în copilărie au un risc de ~3 ori mai mare de a experimenta episoade psihotice mai târziu în viață, comparativ cu cei fără astfel de traume. Studiul a estimat că aproximativ 33% din cazurile de psihoză pot fi atribuite (în sens de risc atribuibil populației studiate) acestor experiențe traumatice timpurii (Varese et al., 2012)​.

Această legătură robustă sugerează că mecanismele psihologice și de stres joacă un rol cauzal: traumele pot produce așteptări și credințe dezadaptative, hiper-vigilență la pericole (paranoia) și disociere, care ulterior se pot cristaliza în simptome psihotice (ex. un individ abuzat ar putea dezvolta convingerea delirantă că este urmărit sau persecutat, ca formă extremă de mecanism de apărare).

În plus, trauma cronică afectează dezvoltarea biologică a creierului – de exemplu, stresul cronic în copilărie dereglează axa hipotalamus-hipofiză-suprarenală (HPA), ducând la niveluri anormale de cortizol și la hiper-reactivitate la stres în viața adultă, ceea ce poate precipita episoade psihotice.

Stresul și mediul social

Modelul vulnerabilitate-stres al psihozei (Zubin & Spring, 1977) postulează că oamenii cu o vulnerabilitate neurobiologică (fie ea genetică sau dobândită) pot rămâne compensați până când se confruntă cu niveluri ridicate de stres, care declanșează decompensarea psihotică. Stresorii psihosociali majori includ evenimente de viață negative (șomaj, divorț, pierdere), precum și stresul cotidian cronic (izolare socială, hărțuire, discriminare).

De exemplu, statutul de minoritate etnică și experiența discriminării au fost asociate cu rate crescute de schizofrenie – fenomen observat la imigranții de generația a doua în Europa, sugerând că stresul social cronic (senzația de excluziune, social defeat) poate contribui la apariția delirurilor persecutorii. Un alt factor de mediu bine documentat este urbanizarea: creșterea și traiul în marile aglomerări urbane reprezintă un factor de risc pentru psihoză.

O meta-analiză (Vassos et al., 2012) a arătat că incidența schizofreniei este de ~2,4 ori mai mare la persoanele din mediul cel mai urbanizat comparativ cu cele din mediul rural, chiar și după controlul altor variabile​ (Vassos et al., 2012).

Orașele pot expune persoanele la factori de stres multipli – de la densitatea mare a populației și izolare relativă, până la poluare, nesiguranță și competiție socială – care, cumulat, pot crește vulnerabilitatea la psihoză. Acest efect al urbanicității NU poate fi explicat de dopamină în mod izolat. În schimb, este coerent cu ipoteza că stresul social intens (inclusiv lipsa coeziunii comunitare) poate precipita disfuncții neurochimice secundare (de exemplu, eliberări excesive de dopamină reactivă la stres în striatum), declanșând episoade psihotice la cei predispuși.

Prin urmare, experiențele de viață adverse și mediul social contribuie în mod substanțial la etiologia psihozei. Trauma, stresul și izolarea pot fi văzute ca “lovituri” asupra creierului în dezvoltare, care induc modificări de durată în reactivitatea la stres, în cogniție și chiar în expresia genetică (epigenetică).

Aceste influențe pot conduce la credințe delirante (interpretări false ale realității, dar cu semnificață personală puternică) și la experiențe halucinatorii pe fondul unui psihic fragilizat.

Acest tablou nu se potrivește cu o explicație unică dopaminergică; mai degrabă, modelul bio-psiho-social al psihozei integrează vulnerabilitatea biologică (neurotransmisie, gene), care are la bază:

• declanșatorii psihologici (traumă, stres);
• contextul social.

Acest model poate oferi o înțelegere mai cuprinzătoare a motivului pentru care unele persoane dezvoltă psihoză, iar altele nu, chiar dacă au predispoziții similare.

Teoria psihozei ADHD (hipodopaminergice)

O perspectivă paradoxală, dar revelatoare, care contrazice ideea că doar excesul de dopamină provoacă psihoză, este observația că și un deficit sever de dopamină poate contribui la simptome psihotice. Această idee este uneori numită, în mod figurat, “teoria psihozei de tip ADHD”.

Aceasta face analogie cu tulburarea de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD), afecțiune asociată cu un deficit dopaminergic în circuitele fronto-striatale, și sugerează că un creier sub-modulat de dopamină poate produce la rândul său distorsiuni cognitive și comportamentale extreme.

Mecanismul propus este următorul: hipodopaminergia mezocorticală, adică un nivel insuficient de dopamină în lobii frontali (în special în cortexul prefrontal dorsolateral), duce la deficite severe în funcțiile executive – atenție, memoria de lucru, capacitatea de a lua în considerare perspective diferite și de a integra informațiile în mod flexibil.

În ADHD-ul obișnuit, aceste deficite se manifestă ca impulsivitate, neatenție și dificultatea de a-și regla cognitiv comportamentul, însă în forme extreme (ori în combinație cu alți factori) ele ar putea favoriza gândirea delirantă.

Cu alte cuvinte, atunci când dopamina frontală este prea scăzută, creierul nu mai poate filtra eficient stimulii relevanți de cei irelevanți și nu mai poate adopta perspectiva altora sau a realității consensuale. Individul devine captiv în propriile sale interpretări eronate, neputând folosi feedback-ul extern pentru a și le corecta – teren propice pentru formarea unui delir.

Spre exemplu, incapacitatea de a adopta perspectiva altuia poate face ca gesturile ambigue ale oamenilor să fie percepute ca amenințătoare în mod obiectiv, ceea ce poate genera convingeri paranoide. Această idee este susținută și de modelul revizuit al dopaminei în schizofrenie propus de Davis și colab. (1991), care postulează că hipoactivitatea dopaminergică în cortexul prefrontal poate sta la originea hiperactivității dopaminergice subcorticale​ (Howes et al., 2015).

Practic, deficitul de dopamină în circuitele frontale (critice pentru judecată și control cognitiv) ar duce la o “dez-inhibiție” a căilor mezolimbice, provocând apoi eliberări excesive de dopamină în striat (care produc halucinații și idei delirante). Astfel, excesul dopaminic din zonele limbice ar fi secundar unui deficit în zonele corticale – deci psihoza ar proveni dintr-un dezechilibru complex între diferite regiuni, nu dintr-o hiperfuncție globală.

Un argument în favoarea teoriei hipodopaminergice este observația că simptomele negative și cognitive din schizofrenie (lipsa motivației, retragerea socială, încetineala în gândire) par legate de activitate dopaminergică insuficientă în cortexul prefrontal​ (Collo et al., 2020).

În mod similar, unele studii imagistice au arătat că pacienții cu schizofrenie prezintă semne de hipofrontalitate – adică activare metabolică scăzută în lobii frontali în timpul sarcinilor cognitive, ceea ce s-ar corela cu deficitul de dopamină în aceste regiuni. Aceste deficite îi pot împiedica pe bolnavi să interpreteze corect realitatea și să își ajusteze credințele.

De asemenea, comportamentul catatonic – caracterizat prin încetinire motorie extremă, rigiditate, mutism sau posturi fixe – poate fi asociat cu perturbări dopaminergice, dar nu de tip excesiv, ci de tip deficitar pe circuitele nigrostriatale (motorii).

În mod analog, în schizofrenie, formele catatonice și rigiditatea psihomotorie pot rezulta dintr-o hipoactivitate a dopaminei în căile motorii. Interesant, tratamentele antipsihotice (care blochează dopamina) pot precipita simptome asemănătoare catatoniei.

Aceste observații clinice susțin că prea puțină dopamină (sau blocarea excesivă a dopaminei) poate duce la manifestări catatonice. Prin urmare, nu doar hiperactivitatea, ci și hipoactivitatea dopaminergică este periculoasă pentru funcționarea normală. Creierul are nevoie de un nivel optim (în formă de U inversat) de semnal dopaminergic pentru a menține realitatea comună și flexibilitatea comportamentală; atât abaterea în plus, cât și cea în minus pot produce simptome grave, de tip psihotic.

O ilustrare empirică a acestui concept provine din subtipurile clinice de schizofrenie:

• un subgrup de pacienți, cei cu schizofrenie predominant deficitare (simptome negative accentuate și catatonie), prezintă relativ puține halucinații sau deliruri active, dar au o afectare severă a inițiativei și reacțiilor emoționale – ceea ce s-ar potrivi unei hipodopaminergii corticale și striatale;
• prin contrast, alți pacienți au halucinații și deliruri floride (ce implică eliberare striatală de dopamină), dar chiar și la aceștia s-au detectat deficite dopaminice frontale.

Toate acestea indică un tablou complex: diferite circuite dopaminergice din creier pot fi dereglate în moduri opuse:

• un exces dopaminergic într-o regiune;
• un deficit dopaminergic în altă regiune.

Ceea ce numim “psihoză” poate rezulta din combinația acestor dereglări.

Teoria psihozei de tip ADHD subliniază că dacă lobii frontali (sediul rațiunii și al planificării) nu sunt suficient de activați de dopamină, “poarta” spre gândire aberantă s-ar putea deschide. Astfel, se contestă viziunea simplistă că dopamina în exces ar fi singura cauză – dimpotrivă, un echilibru fin al dopaminei este esențial, iar atât excesul cât și deficitul pot produce anomalii psihice.

Această viziune este susținută de modele animale: de exemplu, izolarea socială precoce la șobolani (model de stres de dezvoltare) duce la scăderea dopaminei în cortexul frontal și ulterior la comportamente asemănătoare schizofreniei la adult​ (Brisch et al., 2014). Cu alte cuvinte, lipsa stimulării dopaminergice în perioade critice poate deregla circuitele de recompensă și saliență, rezultând în atribuirea de semnificații anormale unor stimuli neutri – adică exact mecanismul propus al delirului (conform teoriei “salienței aberante” a lui Kapur).

În concluzie, această perspectivă inspirată din ADHD și din modelele de hipofuncție dopaminergică evidențiază că psihoza nu provine exclusiv din “prea multă dopamină”. Din contră, în anumite circuite cheie poate exista prea puțină dopamină, iar restabilirea funcției normale implică echilibrarea acestor sisteme, nu doar blocarea lor.

Studii și meta-analize relevante pentru un model integrativ al psihozei

Un număr tot mai mare de cercetări recente contrazic frontal ipoteza simplificatoare a excesului dopaminic și susțin o viziune integrativă asupra psihozei, în care multiple sisteme și factori interacționează. Vom menționa câteva descoperiri și sinteze de referință:

Integrarea neurotransmițătorilor multipli

O analiză de sinteză a subliniat că teoria dopaminei trebuie extinsă – dovezile arată implicarea glutamatului, a GABA și a serotoninei în schizofrenie, pe lângă dopamină. Revizuind studii clinice și preclinice, autorii notează că disfuncțiile glutamatergice și GABAergice explică multe din simptomele (negative și cognitive) pe care dopamina în exces nu le poate explica​ (Collo et al., 2020).

De asemenea, ei evidențiază interacțiunile complexe dintre sistemul dopaminergic și celelalte sisteme (de ex., hiperactivitatea dopaminei poate rezulta dintr-o hipofuncție NMDA, conform ipotezei glutamat). Astfel de concluzii, confirmate de mai multe review-uri recente, consolidează ideea unui model “multi-neurotransmițător” al psihozei.

Psihoză fără hiperactivitate dopaminergică

Un rezultat remarcabil care contestă direct paradigma dopaminergică vine din studiile asupra schizofreniei rezistente la tratament. Aproximativ 20-30% dintre pacienți nu răspund la antipsihoticele obișnuite (care blochează D₂); la acești pacienți, se bănuiește că psihoza lor ar putea avea un alt mecanism.

Demjaha și colab. (2014) au investigat funcția dopaminergică la pacienții cu schizofrenie tratament-rezistentă folosind imagistică PET și au făcut o descoperire importantă: acești pacienți nu prezentau creșterea așteptată a sintezei de dopamină în striat, spre deosebire de pacienții respondenți la tratament. Cu alte cuvinte, nu s-a găsit hiperactivitate dopaminergică detectabilă la cei cu psihoză rezistentă. 

În schimb, alte studii au arătat că aceiași pacienți rezistenți prezintă niveluri crescute de glutamat în anumite regiuni (cum ar fi cortexul cingulat anterior)​ (Jiao et al., 2020).

Acest profil – glutamat crescut, dopamină normală – sugerează existența unui subtip de schizofrenie în care disfuncția primară este glutamatergică (sau pe alt sistem), nu dopaminergică. Constatări similare au fost făcute și de Mouchlianitis et al. (2016), care au raportat o relație inversă între activitatea microglială (inflamație) și legarea de receptori D₂ în creier: la unii pacienți, inflamația era mare și dopamina normală. 

În ansamblu, aceste dovezi susțin că psihoza poate apărea și fără exces dopaminic striatal, contrazicând premisa “dopamina în exces e necesară și suficientă”. Mai mult, ele explică de ce unii pacienți nu beneficiază de medicamente dopaminergice – pentru că ținta principală a patologiei lor este altundeva (glutamat, neuroinflamație etc.).

Markerii de neuroinflamație

O meta-analiză realizată de Miller și colab. (2011) a consolidat legătura dintre inflamație și psihoză, arătând că pacienții cu episoade psihotice acute au niveluri semnificativ mai ridicate de citokine proinflamatorii (IL-6, IL-1β, TNF-α) comparativ cu subiecții control, iar după tratament nivelurile acestor markeri tind să scadă. Această meta-analiză indică faptul că inflamația nu este doar o consecință a psihozei, ci ar putea fi parte din cauză.

Un studiu prospectiv notabil (Khandaker et al., 2014) a urmărit mii de indivizi de la naștere și a găsit că cei cu niveluri ridicate de IL-6 în sânge (la vârsta de 9 ani) aveau risc semnificativ mai mare de a dezvolta simptome psihotice la vârsta de 18 ani, sugerând că un statut pro-inflamator preexistent conferă vulnerabilitate la psihoză. Astfel de date converg spre ideea că inflamația joacă un rol cauzal – ipoteză susținută și de efectele modeste dar prezente ale terapiilor antiinflamatoare în psihoză.

Faptul că modularea sistemului imunitar influențează psihoza sugerează clar că nu doar dopamina este în joc, ci rețelele mai largi mind-body (minte-corp) sunt implicate. Comunitatea științifică a început să vorbească despre schizofrenie ca despre o tulburare neuro-imuno-degenerativă, și nu doar ca despre un dezechilibru chimic simplu.

Factorii de mediu în epidemiologie

Mai multe analize sistematice au confirmat impactul mediului. Meta-analiza lui Varese et al. (2012) menționată anterior a stabilit ferm legătura între traumă și psihoză, punând capăt disputelor despre validitatea amintirilor de abuz la pacienții schizofrenici (efectul a fost prea mare pentru a fi explicat prin erori).

O altă meta-analiză (Trotta et al., 2015) a examinat factorii de mediu precum urbanicitatea, imigrația, concluzionând că fiecare contribuie într-o anumită măsură la riscul de psihoză – de exemplu, imigrația (în special în medii ostile) aproape că dublează riscul de schizofrenie.

Aceste date susțin modelul multifactorial: genele singure nu dictează destinul, ci interacționează cu mediul. Ele contrazic o viziune strict biologică (și încă restrânsă la un singur neurotransmițător).

Documente de consens clinice

Recunoscând complexitatea psihozei, forurile academice și clinice au început să adopte o perspectivă mai largă. De exemplu, Grupul de lucru TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis) a emis recomandări (Howes et al., 2017) care subliniază importanța identificării subtipurilor de schizofrenie.

Acesta afirmă că în timp ce unele cazuri se manifestă prin perturbare dopaminergică mare, altele au la bază perturbări glutamatergice sau inflamatorii predominante. De aceea, este necesară personalizarea tratamentului în funcție de aceste diferențe​ (Jiao et al., 2022).

Acesta este un pas către medicina de precizie în psihiatrie – și reprezintă o recunoaștere oficială că nu toate psihozele sunt la fel din punct de vedere biologic.

De asemenea, ghidurile clinice moderne (ex. ghidul NICE 2020 pentru schizofrenie) recomandă abordări biopsihosociale, combinând medicația antipsihotică cu psihoterapie (precum CBT pentru psihoză, care ajută pacienții să-și testeze realitatea și să corecteze interpretările delirante) și intervenții sociale (reabilitare, suport familial).

Ghidul NICE în format PDF se regăsește aici.

Concluzie

Acest mix de tratamente țintește diferite paliere (biologic, psihologic, social) și reflectă înțelegerea că psihoza rezultă din interacțiunea tuturor acestor paliere. Dacă excesul de dopamină ar fi fost singura cauză, ne-am aștepta ca blocarea dopaminei să vindece complet psihoza – ceea ce NU este (mereu) cazul; în schimb, până la 30% din pacienți au un răspuns slab la antipsihoticele dopaminergice și necesită intervenții suplimentare.

Pe scurt, corpul de evidențe științifice actuale contrazice ideea reductivă a psihozei ca boală exclusiv dopaminergică.

Psihoza este multifactorială:

• implică rețele neurochimice complexe (dopamină, glutamat, GABA, serotonină și altele);
• este influențată de arhitectura și conectivitatea creierului;
• este modulată de sistemul imunitar;
• nu în ultimul rând, și foarte important, este modelată de experiențele de viață ale fiecărei persoane în parte.

Modelele explicative moderne sunt, în consecință, trans-disciplinare, reunind neuroștiința, genetica, psihologia și științele sociale. Deși ipoteza conform căreia “psihoza provine din excesul de dopamină” a avut o valoare istorică majoră și a catalizat cercetări importante, însă astăzi știm că reprezintă o supra-simplificare a realității. 

Contra-argumentele prezentate – de la rolul altor neurotransmițători (glutamat, GABA, serotonină) și al anomaliilor neuro-anatomice, până la influența neuro-inflamației, a geneticii complexe și a factorilor psihosociali (traume, stres, mediu) – demonstrează că psihoza are o etiologie multifactorială și un mecanism pluri-sinaptic.

În timp ce dopamina rămâne o piesă esențială a puzzle-ului (în special în generarea halucinațiilor și delirurilor de tip paranoid), aceasta face parte dintr-un tablou mai larg, întrcât un creier aflat în psihoză NU este caracterizat doar de hiper-reactivitate dopaminergică striatală, ci și de alți factori, printre care se numără:

• disfuncții pe circuitele glutamatergice (hipoactivitate NMDA);
• dezechilibru între excitator și inhibitor (raport glutamat/GABA alterat);
• conexiuni sinaptice aberante;
• un “mediu” cerebral inflamat.

În același timp, persoana cu psihoză poartă adesea cu sine povara unor vulnerabilități genetice și a unor experiențe de viață copleșitoare, care își pun amprenta asupra creierului.

Pentru tratamentul eficient al psihozelor, aceste cunoștințe au implicații importante: abordarea NU poate fi una unidimensională. Pe lângă medicamente antipsihotice (care țintesc în principal dopamina), se investighează tratamente adjuvante, precum:

• tratamente care vizează glutamatul (precum modulatori ai receptorilor NMDA pentru simptomele cognitive și negative);
• antiinflamatoare (pentru pacienții cu markeri inflamatori crescuți);
• terapii psihologice pentru traumă.

În plus, prevenția psihozei ar putea fi posibilă prin intervenții la nivel de mediu – reducerea expunerii la adversități în copilărie, combaterea izolării sociale și a abuzului de substanțe la adolescenți etc.

În concluzie, psihoza nu poate fi explicată doar prin “prea multă dopamină”. Știința actuală o descrie ca pe o tulburare a circuitelor cerebrale cu multiple dezechilibre neurochimice, influențată de gene și de mediu, în care dopamina este un actor principal, dar nu unic.

Recunoașterea acestei complexități ne permite o înțelegere mai nuanțată a schizofreniei și a altor psihoze, deschizând calea către tratamente mai cuprinzătoare și personalizate, menite să abordeze toate dimensiunile acestei tulburări devastatoare.