Metilfenidatul a fost sintetizat pentru prima dată în 1944 de chimistul Leandro Panizzon și comercializat de compania elvețiană CIBA (acum Novartis). Panizzon a denumit medicamentul după soția sa Margarita, poreclită Rita, care a folosit Ritalin pentru a compensa tensiunea arterială scăzută.
În 1950, Panizzon împreună cu Max Hartmann au obținut un brevet american (numărul 2507631) pentru o metodă îmbunătățită de fabricație a metilfenidatului (Panizzon, 1944).
Panizzon a devenit vice-director al companiei sale elvețiene CIBA (astăzi Novartis). El a murit în 2003. Cuplul a avut patru copii.
Metilfenidatul în anii '50
Proprietățile stimulante ale metilfenidtului au fost raportate până în 1954, când metilfenidatul a intrat pe piață.
Descoperirea lui Charles Bradley și a colegilor săi a trecut neobservată timp de mai bine de 25 de ani. Unii au avansat rolul psihanalizei, care era foarte influentă la acea vreme, și ipoteza că problemele comportamentale ale copiilor nu aveau o bază biologică și erau rezultatul intervențiilor psihologice (Brown, 1998).
În 1957, studiul lui Denhoff, Laufer și Solomons a relansat interesul pentru tratamentul medicamentos al hiperkineziei, contribuind semnificativ la înțelegerea și tratarea a ceea ce astăzi numim Tulburare de Deficit de Atenție și Hiperactivitate (ADHD). Lucrarea a introdus conceptul de "tulburare hiperkinetică de impuls", descriind simptomele corespunzătoare ADHD-ului și stabilind-o ca o entitate clinică distinctă, facilitând astfel recunoașterea și diagnosticarea acestei tulburări.
Studiul a sugerat că ADHD ar putea avea o bază neurologică, nu doar comportamentală sau emoțională, propunând implicarea diencefalului în manifestarea simptomelor. Cercetătorii au demonstrat, prin metode inovatoare, existența unor diferențe neurobiologice între copiii cu și fără tulburare, consolidând ideea unei baze neurobiologice reale pentru ADHD.
Cel mai important, studiul a arătat eficacitatea amfetaminelor, în special a Benzedrinei, în ameliorarea simptomelor, oferind primele dovezi concrete că medicamentele stimulante pot trata ADHD. Aceasta a deschis calea pentru dezvoltarea de medicamente specifice, cum ar fi metilfenidatul (Ritalin), și a adus speranță părinților și educatorilor, deși a generat și dezbateri etice.
Studiul a adoptat o abordare holistică, recunoscând că, deși medicamentele sunt eficiente, alte forme de intervenție, precum psihoterapia sau sprijinul educațional, rămân esențiale. De asemenea, a subliniat importanța diagnosticului și intervenției timpurii, arătând cum simptomele netratate pot duce la probleme sociale și academice semnificative.
Prin schimbarea perspectivei asupra comportamentului copilului, studiul a contribuit la reducerea stigmatizării asociate tulburărilor comportamentale și a promovat o abordare mai empatică și informată. În concluzie, lucrarea lui Denhoff, Laufer și Solomons a fost revoluționară, oferind o nouă înțelegere a ADHD-ului și deschizând drumul pentru tratamente care au ajutat milioane de oameni.
Introducerea metilfenidatului în utilizare medicală în Statele Unite a avut loc în 1957. Inițial a fost comercializat ca un amestec de două racemate, 80% (±)-erythro și 20% (±)-threo, sub numele de marcă Centedrin.
Metilfenidatul a fost folosit inițial pentru a contracara comă indusă de barbiturice (Rosenberg et al., 1959), narcolepsie și depresie.
Ulterior, a fost utilizat pentru a trata deficitul de memorie la vârstnici.
Mai apoi, metilfenidatul a fost utilizat pentru a trata o varietate de afecțiuni în populația generală, inclusiv depresia, oboseala și narcolepsia. Eficacitatea sa însă nu a fost aceeași ca și în tratarea ADHD-ului (Leonard et al., 2004).
Metilfenidatul în anii '60
Începând cu anii 1960, a fost utilizat pentru a trata copiii cu ADHD, bazându-se pe studiile anterioare, începând cu studiile psihiatrului american Charles Bradley privind utilizarea medicamentelor psihostimulante, cum ar fi Benzedrina, la copii denumiți atunci "maladjusted" (maladaptați).
În anii 1960, primul studiu controlat cu placebo și alte patru studii au demonstrat că metilfenidatul are efecte pozitive asupra simptomelor de impulsivitate, hiperactivitate și deficit de atenție.
În 1968, neurologul pediatru J. Gorden Millichap a investigat eficacitatea metilfenidatului în comparație cu amfetaminele și a ajuns la concluzia că metilfenidatul era „medicamentul de elecție” pentru tratarea simptomelor în cauză la copii și adolescenți. Dintre cei 337 de pacienți, 84% au prezentat îmbunătățiri ale simptomelor după administrarea de metilfenidat. Acest lucru contrastează cu 69% dintre cei 415 pacienți cu simptome ameliorate după administrarea amfetaminelor (Milichap, 1968).
Ritalin a devenit în scurt timp unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente pentru ADHD.
Metilfenidatul în anii '70
În 1970, la 20 de ani de la brevetare, brevetul privind ingredientul activ metilfenidat a expirat. În timpul perioadei de valabilitate a brevetului, CIBA a înregistrat cifre de vânzări comparativ scăzute pentru medicament. În timpul perioadei de valabilitate a brevetului, CIBA a înregistrat cifre de vânzări comparativ scăzute pentru medicament.
Tot în 1970, metilfenidatul a fost clasificat ca substanță controlată din Schedule II (echivalentul Tabelului II românesc din Legea 143/2000) în Statele Unite ale Americii, în conformitate cu Legea privind substanțele controlate (Controlled Substances Act), din cauza îngrijorărilor privind potențialul său de abuz și dependență (Vaddadi, 1971).
Până în aprilie 1971, când a fost clasificat ca narcotic, metilfenidatul a fost disponibil fără rețetă în Germania (Eve & Rave Archive).
Metilfenidatul în anii 80
Deși efectele amfetaminelor asupra tulburărilor comportamentale hiperactive și impulsive au fost descrise încă din anii 1930, iar copiii și adolescenții cu tulburări comportamentale au fost tratați cu psihostimulante încă din 1937, metilfenidatul a cunoscut o creștere masivă a vânzărilor numai după ce ADHD a fost definit pentru prima dată ca o tulburare independentă.
În 1980, cea de-a treia ediție a Manualului de diagnostic și statistică a tulburărilor mintale (DSM-III) a introdus oficial termenul „tulburare cu deficit de atenție (ADD)” și a diferențiat-o de alte afecțiuni psihiatrice (Williams, 1985). Aceasta a marcat un pas semnificativ în recunoașterea oficială a ADHD ca tulburare de sine stătătoare.
Metilfenidatul în anii '90
Producția și prescrierea de metilfenidat au crescut semnificativ în anii 1990, în special în Statele Unite, pe măsură ce diagnosticul ADHD a început să fie mai bine înțeles și mai general acceptat în comunitățile medicale și de sănătate mintală.
În 1993, 34 de kilograme de metilfenidat au fost vândute în Germania.
În SUA, DEA a înregistrat o creștere a vânzărilor de peste 500% între 1990 și 1996. De la expirarea brevetului, metilfenidatul a fost vândut sub numeroase denumiri comerciale (generice) și variante (de exemplu preparate retard sau plasturi) de diferiți producători.
Metilfenidatul în anii 2000
În anul 2000, Alza Corporation a primit aprobarea FDA din SUA pentru a comercializa Concerta, o formă cu eliberare prelungită de metilfenidat prin mecanismul de eliberare osmotică (Drug Approval Package: Concerta - methylphenidate HCl, NDA #21-121).
Citește și:
Andrei Hodorog
Se estimează că numărul de doze de metilfenidat utilizate la nivel mondial în 2013 a crescut cu 66% față de 2012 (The Pharmaceutical Journal, 2015).
În 2020, metilfenidatul a fost al 41-lea medicament cel mai frecvent prescris în Statele Unite, cu peste 15 milioane de prescripții, fiind de asemenea disponibil ca medicament generic (Vaduganathan et al., 2020).
Revizuirile sistematice au evaluat beneficiile și daunele acestuia, subliniind atât eficacitatea sa în gestionarea simptomelor, cât și potențialul de efecte adverse (Storebø et al., 2023).
În cercetările recente, accentul a fost pus pe înțelegerea răspunsurilor individuale la metilfenidat și pe identificarea biomarkerilor care ar putea prezice rezultatele tratamentului. Acest lucru se aliniază cu o tendință mai largă către medicina personalizată în tratamentul psihiatric (Arnett et al., 2022).
Concluzie
Ca prim medicament care a văzut o utilizare larg răspândită pentru tratamentul tulburării de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD), metilfenidatul a fost precursorul și catalizatorul erei moderne caracterizată de o rată a diagnosticării în creștere, și dezvoltarea medicamentelor noi pentru ADHD.
În timpul istoriei sale adesea controversate, metilfenidatul:
- a ilustrat importanța semnalizării dopaminei în funcțiile legate de memorie și atenție;
- a provocat preocupări privind îmbunătățirea cognitivă prin mtode farmaceutice;
- a condus inovația în tehnologiile de eliberare controlată și terapie enantiospecifică;
- a stmulat dezbateri despre impactul tehnicilor de vânzăre asupra practicilor medicale.
Astăzi, metilfenidatul rămâne o piatră de temelie în tratamentul ADHD, în ciuda dezbaterilor continue cu privire la utilizarea sa. Istoria sa reflectă atât potențialul său terapeutic, cât și provocările gestionării unui medicament cu efecte semnificative asupra sistemului nervos central.
Bibliografie
Arnett, A. B., Rutter, T. M., & Stein, M. A. (2022). Neural Markers of Methylphenidate Response in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Frontiers in behavioral neuroscience, 16, 887622. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.887622
Bradley, C. (1950). Benzedrine® and dexedrine® in the treatment of children's behavior disorders. Pediatrics, 5(1), 24-37. https://doi.org/10.1542/peds.5.1.24
Brown (1998). Charles Bradley, M.D., 1902–1979. American Journal of Psychiatry. American Journal of Psychiatry. https://doi.org/10.1176/ajp.155.7.968
Denhoff, E., Laufer, M. W., & Solomons, G. (1957). Hyperkinetic impulse disorder in children's behavior problems. Psychosomatic medicine, 19(1), 38–49. https://doi.org/10.1097/00006842-195701000-00005
Drug Approval Package: Concerta (methylphenidate HCI) NDA #21-121. (2000). Fda.gov. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21-121_Concerta.cfm
Eve & Rave Archiv (diese Seiten werden nicht mehr aktualisiert) – 5. BtMGlV. (2024). Eve-Rave.net; Eve & Rave Webteam. https://www.eve-rave.net/abfahrer/recht.sp?text=121&cat=1&page=0
Leonard, B. E., McCartan, D., White, J., & King, D. J. (2004). Methylphenidate: a review of its neuropharmacological, neuropsychological and adverse clinical effects. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. https://psycnet.apa.org/doi/10.1002/hup.579
Millichap, J. G., Aymat, F., Sturgis, L. H., Larsen, K. W., & Egan, R. A. (1968). Hyperkinetic behavior and learning disorders: III. Battery of neuropsychological tests in controlled trial of methylphenidate. American Journal of Diseases of Children, 116(3), 235-244.
Panizzon, L. (1944). La preparazione di piridil‐ e piperidil‐arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia). Helvetica Chimica Acta, 27(1), 1748–1756. https://doi.org/10.1002/hlca.194402701222
Rosenberg, D. G., Rape, W. C., & Rumble, L., Jr (1959). Parenteral methylphenidate HCI (ritalin) in barbiturate poisoning. Journal of the Medical Association of Georgia, 48(1), 19–21. PMID: 13621110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13621110/
Storebø, O. J., Storm, M. R. O., Pereira Ribeiro, J., Skoog, M., Groth, C., Callesen, H. E., Schaug, J. P., Darling Rasmussen, P., Huus, C. L., Zwi, M., Kirubakaran, R., Simonsen, E., & Gluud, C. (2023). Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The Cochrane database of systematic reviews, 3(3), CD009885. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009885.pub3
Narcotics monitoring board reports 66% increase in global consumption of methylphenidate. (2015). The Pharmaceutical Journal. https://pharmaceutical-journal-com.abc.cardiff.ac.uk/article/news/narcotics-monitoring-board-reports-66-increase-in-global-consumption-of-methylphenidate
Vaddadi, S. M., Czelatka, N. J., Gutierrez, B. D., Maddineni, B. C., McCall, K. L., & Piper, B. J. (2021). Rise, and pronounced regional variation, in methylphenidate, amphetamine, and lisdexamfetamine distribution in the United States. PeerJ, 9, e12619. https://doi.org/10.7717/peerj.12619
Vaduganathan, M., van Meijgaard, J., Mehra, M. R., Joseph, J., O'Donnell, C. J., & Warraich, H. J. (2020). Prescription Fill Patterns for Commonly Used Drugs During the COVID-19 Pandemic in the United States. JAMA, 323(24), 2524–2526. https://doi.org/10.1001/jama.2020.9184
Wenthur C. J. (2016). Classics in Chemical Neuroscience: Methylphenidate. ACS chemical neuroscience, 7 (8), 1030–1040. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6b00199
Williams J. B. (1985). The multiaxial system of DSM-III: where did it come from and where should it go? I. Its origins and critiques. Archives of general psychiatry, 42(2), 175–180. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1985.01790250069009
