Despre Lisdexamfetamină, promedicament pentru ADHD cu eliberare prelungită, rezistent la abuz

Este Lisdexamfetamina disponibilă în România?

Există în prezent emisă o autorizație de punere pe piață unor generice de Lisdexamfetamină. Cu toate acestea, medicamentul nu este încă disponibil în farmacii. Există un loc unde poți verifica periodic dacă lisdexamfetamina a apărut în farmacii: nomenclatorul medicamentelor de pe site-ul Agenției Naționale a Medicamentelor și Dispozitivelor Medicale.

Link direct către rezultatele căutării pentru Lisdexamfetamină:

https://nomenclator.anm.ro/medicamente?denCom=lisdexamfetamina

După efectuarea căutării / click pe link-ul de mai sus, poți face click pe butonul albastru "Detalii" din dreptul oricărei intrări (orice concentrație de la producătorul care deține autorizația - STADA).

În fereastra care va fi apoi afișată, poți deja vizualiza documente privind:

• rezumatul caracteristicilor produsului:

https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_14913_10.03.23.pdf

• prospectul:

https://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_14913_10.03.23.pdf

• ambalajul:

https://www.anm.ro/_/_AMB/AMB_14913_10.03.23.pdf

Când va apărea în farmacii, veți putea vizualiza și prețul. Așadar, prin logica reversibila care cred că se aplică aici: atunci când veți putea vizualiza prețul în această fereastră, veți ști că produsul există în farmacii.

Teoretic (dar mai puțin practic datorită unor bariere logistice), fiind în nomenclatorul național și având un cod ATC, un medic specialist psihiatru ar putea prescrie medicamentul și fără ca acesta să fie în farmacii, și tot teoretic, există servicii precum Farma Express, care aduc medicamente din străinătate.

Există cerere și nu este ieșit din comun, de exemplu, importul litiului pentru tulburarea afectiva bipolară, de exemplu.

Cu toate acestea, se pare că există o reticență în privința procurării medicamentelor pe rețetă galbenă. Acestea fiind substanțe controlate, distribuitorii și transportatorii tind să se ferească. Totuși, puteți încerca un dialog cu Farma Express și cu medicul vostru, mai ales cei care simțiți că ați rămas fără opțiuni...

Despre Lisdexamfetamină

Scurt istoric al amfetaminei

In anul 1887, chimistul roman Lazăr Edeleanu obține titlul de doctor in chimie cu teza „Asupra unor derivați ai acizilor fenilmetacrilici si fenilizobutirici", in cadrul căreia a sintetizat substanța cu efect stimulator-excitant fenilizopropilamina devenita ulterior cunoscuta drept amfetamina.

Amfetamina a crescut rapid in popularitate pentru capacitatea sa de a ajuta la concentrare si de a reduce oboseala. A început sa fie utilizata in scopuri medicale in anii 1930, odată cu apariția sulfatului de amfetamina, când a început sa fie prescrisa ca inhibitor al apetitului, iar mai târziu ca tratament pentru narcolepsie, depresie, astm si boala Alzheimer.

In timpul celui de-al Doilea Război Mondial, soldații primeau amfetamine pentru a-i ajuta sa rămână vigilenți si concentrați pentru perioade lungi de timp fără odihna. Amfetamina a fost, de asemenea, administrata muncitorilor din fabrici pentru a le creste productivitatea. După război, aceste medicamente au continuat sa fie utilizate in scopuri medicale din diverse motive, inclusiv pierderea in greutate si creșterea nivelului de energie. In anii 1960, a devenit una dintre cele mai utilizate substanțe din Statele Unite.

Amfetamină? Metamfetamina nu era periculoasă?

O lecție de chimie elementară pe care ar trebui să o cunoască oricine emite afirmații despre -amine:

Confuzia dintre Metamfetamină și alți compuși utilizați în mod obișnuit în tratamentul ADHD, precum D-amfetamina (sulfatul de Dextroamfetamină) și Lisdexamfetamina (Dimesilatul de Lizină-D-amfetamină) nu face decât să stigmatizeze o clasă de substanțe clasată ca fiind prima linie de tratament recomandată la adulți conform Convenției Europene de Consens privind diagnosticul și tratamentul ADHD la adulți

.Răspândirea acestui gen de mituri poate determina oamenii să amâne tratamentul corespunzător de teamă, fapt care poate duce la complicații ale ADHD-ului, unele dintre ele destul de semnificative. Pe lângă aceasta, contribuie la STIGMATIZAREA ADHD-ului ca și condiție în general, prin asocierea cu stupefiantele de stradă de mare risc.

NU, Lisdexamfetamina NU este Metamfetamină! Lisdexamfetamina este un promedicament: derivat inactiv in-vitro (în afara corpului uman) compus din substanța activă, la care este legată covalent o grupare funcțională - aminoacidul L-Lizină (fără acțiune farmacologică). Substanța activă este enantiomerul de rotație Dreaptă al amfetaminei (D-amfetamina). Lisdexamfetamina este vândută în Europa sub denumirea de Elvanse, respectiv Vyvanse în SUA și Canada.

Imaginați-vă o pâlnie cu un filtru sau o sită la capăt. După ingestie, este absorbită la nivelul intestinului subțire și odată ajunsă în sânge, începe să se descompună LENT în citosolul eritrocitelor (globulelor roșii), unde, prin acțiunea unei aminopeptidaze, promedicamentul este hidrolizat în L-lizină și D-amfetamină (procese metabolice FOARTE ÎNCETE!).

Acum imaginați-vă o tigaie plină de cristale de gheață, fără niciun filtru, turnată direct pe creier. Aceasta ar putea fi o comparație cu Metamfetamina, care este de până la 160 ori mai puternică decât enantiomerul de rotație Dreaptă al amfetaminei racemice (Dextroamfetamina) sau Lisdexamfetamina (compusul de promedicament complex format din L-lizină și D-amfetamină).

Amfetamina racemică este un amestec echimolar a doi enantiomeri: D-amfetamină și L-amfetamină, având formula chimică C9H13N. Structura sa chimică este formată dintr-o grupare fenil (un inel benzenic), la care este atașată o catenă laterală cu o grupare etil (-CH2CH3) și o grupare amino (-NH2) la capătul lanțului etil. Acest lucru o diferențiază de Metamfetamină, care include o grupare metil atașată la gruparea amino.Această modificare structurală mică, dar semnificativă, face ca Metamfetamina (numită și crystal meth, sau ice) să fie mai lipofilă (solubilă în grăsimi), permițându-i să traverseze mai ușor bariera hemato-encefalică.

Aceasta înseamnă că Metamfetamina ajunge mult mai rapid și în cantități mult mai mari la nivelul creierului, respectiv în interiorul creierului, comparativ cu enantiomerii amfetaminei racemice, și compușii derivați asta o face de fapt mult mai periculoasă!

D-amfetamina (suflatul de dextroamfetamină) are o potență mult mai mică decât Metamefatamina și se eliberează relativ lent. Asta o face să fie omologată de către FDA (Food and Drug Administration), respectiv EMA (European Medicines Agency) și alte autorități de reglementare a medicamentelor, și în formatul de eliberare rapidă (fără gruparea funcțională atașată). Este vândută în Europa sub nume precum Attentin sau Amfexa și are la bază formula inițială a enantiomerului de rotație dreaptă din amfetamina racemică sintetizată de către Lazăr Edeleanu în 1887. Unele persoane chiar tolerează această formă mai bine decât Lisdexamfetamina, datorită efectelor sale de scurtă durată (3-5 ore pentru o doză 5mg), totodată mai puțin intense decât în cazul Lisdexamfetaminei.

Compusul de promedicament al Lisdexamfetaminei descris mai sus face ca D-amfetamina să fie eliberată ȘI MAI LENT decât lentul care o caracterizează oricum în mod obișnuit, reducând și mai mult variațiile de concentrație plasmatică, potențialul de abuz, și făcând-o și mai eficientă și mai sigură pe termen lung decât D-amfetamina.

Ce este și pentru ce se folosește Lisdexamfetamina?

Conținutul de mai jos a fost publicat inițial pe Platforma Medicală DoctorMiT:

Lisdexamfetamina este comercializata sub denumirea de Elvanse (in Europa), respectiv Vyvanse (in Statele Unite ale Americii si Canada). In 2020, Lisdexamfetamina era al 85-lea medicament din topul numărului de rețete eliberate in SUA, înregistrând peste 8 milioane de rețete eliberate [1][2].

Utilizări ale Lisdexamfetaminei

Proprietățile sale stimulente faciliteaza in principal tratamentul pentru Tulburarea de Hiperactivitate cu Deficit de Atentie (ADHD), la persoanele cu vârsta de peste cinci ani [3]. Alte contexte terapeutice omologate sau aflate in curs de omologare de catre comunitatea medicala includ:

• tratamentul mai multor tulburări de alimentație la adulți (grad moderat pana la sever) [3]
• tratamentul tulburării de alimentație compulsiva [3]
• un studiu clinic in faza II pentru omologarea în tratamentul Chronic Fatigue Syndrome (sindromul oboselii cronice)
• un studiu clinic de fezabilitate pentru tratamentul bolii Parkinson [12]
• alte utilizări alternative, similare cu cele ale altor amfetamine farmaceutice, precum tratamentul narcolepsiei [4].

Proprietățile terapeutice si compoziția chimica a Lisdexamfetaminei

Din punct de vedere chimic, Lisdexamfetamina este compusa din aminoacidul L-lizina, atașat de substanța activa Dextroamfetamina (izomerul optic drept al compoziției racemice de amfetamina, sintetizata de Edeleanu in 1887) [6]. Lisdexamfetamina este un pro-medicament inactiv, care acționează odată cu transformarea de organism in dextroamfetamina, un stimulent al SNC (Sistemului Nervos Central) [3][5].

Conform [7], consensul in ceea ce privește semnificația modelelor actuale ale fiziopatologiei ADHD sugerează prezenta unor deficiente funcționale ale mecanismelor de neurotransmisie, printre care se număra:

• eliberarea dopaminei in proiecția mezo-cortico-limbică
• transferul noradrenalinei in proiecțiile noradrenergice, de la locus coeruleus la cortexul prefrontal.

In conformitate cu aceste modele, stimulentele precum metilfenidatul si amfetamina s-au dovedit eficiente in tratarea ADHD-ului, întrucât sporesc activitatea neurotransmițătorilor in aceste regiuni sistemice, prin inhibarea recaptării de dopamina din spațiul fantei sinaptice in cel intra-neuronal  [7][8][9].

Totodată, prin eliberarea dopaminei captive in veziculele intra-neuronale, amfetamina îmbunătățește semnificativ anduranța fizica si psihica, reducând totodată timpul de reacție [10][11]. Acest potențial farmacologic îi oferă calitatea de candidat pentru tratamentul afecțiunilor neurologice caracterizate prin timp de reacție întârziat.

In contextul tratamentului Parkinson, studiul [12] a menționat:

Manipularea semnalelor dopaminergice influențează profund sincronizarea intervalelor, aspect care a contribuit la emiterea ipotezei ca dopamina influențează activitatea stimulatorului cardiac intern sau a "ceasului biologic". De exemplu, amfetamina creste concentrațiile de dopamina la nivelul fantei sinaptice, devansând începutul răspunsului la stimul in cadrul intervalului de timp.

In contrast, antagoniștii receptorilor de dopamina ai receptorilor de tip D2 încetinesc, de obicei ritmul... Epuizarea dopaminei la voluntarii studiați afectează sincronicitatea, in timp ce amfetamina eliberează dopamina in fanta sinaptica, accelerând sincronicitatea.

Mod de administrare

Lisdexamfetamina se administrează pe cale orală, efectele declanșându-se in decurs de 2 ore si având o durata de pana la 14 ore [3].

Clasificarea legală a Lisdexamfetaminei

Lisdexamfetamina a fost aprobata pentru prima data pentru utilizare medicala in Statele Unite in 2007 [3].

Conform [13][14], din punct de vedere legal, substanța este clasificata ca:

• in Regatul Unit, drog controlat de „clasa B”
• in Statele Unite, substanța controlata din „lista II”
• in majoritatea tarilor din Uniunea Europeana, narcotic sau medicament eliberat doar pe baza de rețetă medicala.

Siguranța Lisdexamfetaminei pe termen lung

Revizuirile cercetărilor clinice privind stimulentele au stabilit siguranța si eficacitatea utilizării continue pe termen lung a amfetaminei pentru tratamentul ADHD [15][16][17]. Studiile randomizate controlate ale terapiei continue cu stimulente pentru tratamentul ADHD pe o perioada de cel puțin 2 ani au demonstrat eficacitatea si siguranța tratamentului [15][16].

Literatura de specialitate atrage atenția asupra faptului ca expunerea pe termen lung la amfetamina in doze suficient de mari la unele specii de animale produce o dezvoltare anormala a sistemului dopaminergic sau leziuni nervoase [18][19]. 

Cu toate acestea, studiile de imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) sugerează ca la persoanele cu ADHD, amfetaminele farmaceutice administrate in doze terapeutice normalizează dezvoltarea creierului si a terminațiilor sistemului nervos. Totodată, acestea sugerează faptul ca tratamentul pe termen lung cu amfetamina normalizează anomaliile cerebrale (structurale si funcționale), si restaurează funcționalitatea in mai multe arii corticale, incluzând cortexul frontal si nucleul caudat drept al ganglionilor bazali [20][21][22].

Eficacitatea terapeutică a Lisdexamfetaminei

Îmbunătățirea funcționalității generale

Doua revizuiri ale literaturii științifice au indicat ca terapia continua cu stimulente pe termen lung pentru ADHD este eficienta in reducerea simptomelor principale ale afecțiunii (hiperactivitate, neatenție si impulsivitate).

Sursele [15][17] menționează 9 arii ale vieții în cadrul cărora pot fi observate îmbunătățiri semnificative:

1. rezultatele academice;
2. comportamentul antisocial;
3. șofatul;
4. consumul de droguri non-medicinale;
5. obezitatea;
6. stima de sine;
7. ocupația profesională;
8. utilizarea benefica a serviciilor (serviciile academice, ocupaționale, medicale, financiare si juridice);
9. funcționalitatea sociala generala.

Sursa [29] menționează domeniile cu cea mai mare proporție de rezultate îmbunătățite in mod semnificativ in urma terapiei cu stimulente continue pe termen lung:

• rezultatele academice (pentru ≈55% dintre pacienți, conform mediei generale, scorurilor obținute in cadrul testelor de performanta cognitiva, duratei medii a studiilor si nivelului cel mai înalt de educație atins)
• șofatul (pentru 100% dintre pacienți)
• consumul de droguri fără scop medical (pentru ≈47% dintre pacienți au diminuat semnificativ consumul sau l-au eliminat complet)
• gradul de obezitate (pentru ≈65% dintre pacienți)
• stima de sine (pentru ≈50% dintre pacienți, conform evaluărilor chestionarelor)
• funcția sociala generală (≈67% dintre pacienți au prezentat îmbunătățiri ale scorurilor nominalizate de colegi si in calitatea relațiilor interpersonale cu familia si partenerii).

Funcționalitatea pe parcursul vieții

Meta-analiza [15] a indicat ca, pe baza celor mai lungi studii de urmărire efectuate pana in prezent, terapia cu stimulente care începe in copilărie rămâne eficace pe tot parcursul vieții pentru controlul simptomelor ADHD si reduce riscul de a dezvolta o tulburare de consum de substanțe la vârsta adulta.

De asemenea, studiul din sursa [17] a constatat ca terapia combinata (tratamentul medicamentos cu un stimulent, combinat cu terapia comportamentala) contribuie in mod pozitiv la îmbunătățirea funcțiilor executive si ameliorarea simptomelor nedorite, in contextul fiecărui domeniu menționat anterior.

Conform sursei [23], aproximativ 80% dintre cei care folosesc medicația stimulanta, observa îmbunătățiri ale simptomelor ADHD. Studiile din sursele [24][25] menționează faptul ca persoanele care beneficiază de tratamentul medicamentos cu stimulante dezvoltă și mențin, in general, relații mai bune cu colegii si membrii familiei, obțin performante mai bune la școală sau la locul de munca,  prezintă un grad scăzut de impulsivitate si o durata de menținere a atenției mai lunga.

Performanța cognitivă sporită

In 2015, o revizuire sistematica si o meta-analiza a studiilor clinice de înaltă calitate a constatat ca, atunci când este utilizata in doze mici (terapeutice), amfetamina produce îmbunătățiri modeste, dar neechivoce, ale cogniției, inclusiv ale memoriei de lucru, ale memoriei episodice pe termen lung, ale controlului inhibitor si ale unor aspecte ale atenției, la adulții sănătoși [26][27].

Se cunoaște faptul ca aceste efecte de îmbunătățire a cogniție ale amfetaminei sunt parțial mediate prin activarea indirecta atât a receptorului de dopamina D1, cat si a adreno-receptorului α2 din cortexul prefrontal [8][26].

Un studiu randomizat si controlat privind tratamentul cu amfetamina pentru ADHD la copii, efectuat pe o perioada de noua luni a constatat o creștere medie de 4.5 puncte IQ, creșteri susținute ale timpului de menținere a atenției si scăderi progresive ale comportamentelor perturbatoare si a hiperactivității [16].

Întrucât îmbunătățește performanta in cadrul sarcinilor dificile sau plictisitoare, amfetamina este folosita de studenți ca ajutor pentru studiu si susținerea examenelor [8][30][31]. Conform studiilor privind consumul auto-raportat de stimulente obținute in mod ilicit, 5-35% dintre studenții universitari folosesc medicamentația ADHD in principal pentru îmbunătățirea performantelor academice, mai degrabă decât in scop recreativ [33][34][35].

O revizuire sistematica din 2014 a constatat ca dozele mici de amfetamina îmbunătățesc, de asemenea, consolidarea memoriei de lucru, ceea ce duce, la rândul sau, la o mai buna sintetizare a informațiilor si amintirilor pe termen lung [28]. Studiile din sursele [8][29] menționează faptul ca dozele terapeutice de amfetamina sporesc, de asemenea, eficienta rețelei corticale, un efect care mediază îmbunătățirile in memoria de lucru la toate persoanele (atât la persoanele diagnosticate cu ADHD, cat și la cei fără acest diagnostic).

Potențialele beneficii (în doze terapeutice)

Amfetamina si alte stimulente pentru ADHD îmbunătățesc, de asemenea, motivația pentru îndeplinirea sarcinilor si sporesc starea de alerta, promovând exercitarea unui comportament orientat catre împlinirea unui scop. In acest context, studiul [8] menționează:

Doze terapeutice (relativ mici) de psiho-stimulante, cum ar fi metilfenidatul si amfetamina, îmbunătățesc performantele la sarcinile care implica utilizarea memoriei de lucru, atât la subiecții fără diagnosticul de ADHD, cat si la cei cu acest diagnostic. Pe lângă acțiunea asupra memoriei de lucru, medicamentele stimulante acționează si asupra nivelului general de stimulare.

Astfel, in nucleul accumbens, îmbunătățesc gradul de concentrare asupra sarcinilor, îmbunătățind performanta in sarcinile care presupun efort deosebit sau sunt plictisitoare, prin stimularea indirecta a receptorilor de dopamina si noradrenalina. Dincolo de aceste efecte benefice generale, dopamina (care acționează prin intermediul receptorilor D1) si noradrenalina (care acționează prin mai mulți receptori) pot, la niveluri optime, să îmbunătățească în mod sustenabil memoria de lucru și alte aspecte ale atenției.

Cu toate acestea, se cunoaște faptul ca dozele mari de amfetamina care depășesc dozele terapeutice recomandate cu peste 100% pot interfera cu memoria de lucru, aspectele controlului cognitiv si funcțiile executive [8][31].

Diminuarea riscului de interacțiune cu alte substanțe

In timp ce variațiile pH-ului gastric si ale motilității pot modifica disponibilitatea si absorbția stimulanților eliberați din formulările cu durata lunga de acțiune, este puțin probabil ca expunerea sistemica la Lisdexamfetamina in urma administrării sa fie afectata de condițiile gastrointestinale. Formulările cu acțiune prelungita pot, de asemenea, sa îmbunătățească aderenta si să reducă potențialul de abuz in comparație cu omologii lor cu acțiune scurta [66].

Performanța fizică sporită

Amfetamina este folosita de unii sportivi pentru efectele sale psihologice si de îmbunătățire a performantelor atletice, cum ar fi creșterea rezistentei si  a vigilentei [36][37]. Cu toate acestea, utilizarea non-medicala a amfetaminei este interzisa la evenimentele sportive care sunt reglementate de agențiile antidoping colegiale, naționale si internaționale [38][39].

La persoanele sănătoase, in doze terapeutice orale, s-a demonstrat ca amfetamina creste forța musculara, accelerația motorie, performanta atletica in condiții anaerobe si rezistenta (prin întârzierea apariției oboselii), îmbunătățind totodată timpii de reacție [36][10][11].

In doze terapeutice, efectele adverse ale amfetaminei nu împiedică performanta atletica [36][10]. Numai la doze care depășesc semnificativ cele terapeutice, amfetamina poate induce efecte care afectează performanta atletica, cum ar fi degradarea rapida a mușchilor si creșterea temperaturii corporale [40][10].

Contracararea abuzului de substanțe fără scop medicinal

Meta-analiza [15] a sugerat ca terapia cu stimulente in copilărie este asociata cu un risc redus de dezvoltare a altor forme de dependenta, cum ar fi tulburările ulterioare de consum de substanțe sau de consum excesiv de alcool. Totodată, același studiu a determinat faptul ca  cei care beneficiază de tratament in copilărie, au mai puține șanse sa devina fumători. Eficacitatea tratamentului pe termen lung include nu numai simptomele principale ale ADHD, ci si îmbunătățirea calității vieții si a rezultatelor școlare. 

Declarația de consens europeană actualizată privind diagnosticul și tratamentul ADHD la adulți a remarcat că stimulentele nu agravează abuzul de substanțe la adulții cu ADHD si tulburare co-morbida de consum de substanțe si nu trebuie evitate la aceste persoane [41].

In cadrul declarației a fost  menționat ca stimulanții cu eliberare imediata ar trebui evitați in tratamentul persoanelor afectate de ADHD coexistent cu tulburări de consum de substanțe, recomandând formulările de stimulanți cu eliberare lenta, cum ar fi Lisdexamfetamina, datorita potențialului lor scăzut de abuz [41].

Cercetări privind tratamentul pentru depresie

Studiile au indicat ca psihostimulantele potențează antidepresivele, precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau inhibitorii recaptării serotoninei si norepinefrinei (SNRI) in cazul depresiei rezistente la tratament. In aceste studii, pacienții au prezentat o îmbunătățire semnificativa a nivelelor energetice, dispoziției generale si activității psihomotorii [42].

Prima meta-analiza a studiilor controlate randomizate aplicata pe Lisdexamfetamina privind augmentarea efectelor antidepresive la persoanele cu tulburare depresiva majora a fost efectuata in anul 2018. Aceasta indica un efect semnificativ in îmbunătățirea simptomelor depresive, care tind sa se apropie de nivelul de semnificație clinica. Totodată, conform acestei meta-analize, Lisdexamfetamina a fost bine tolerata de catre pacienți [43]. Într-o meta-analiza ulterioara efectuata in anul 2022, Lisdexamfetamina s-a dovedit semnificativ eficace ca antidepresiv de augmentare pentru depresia rezistenta la tratamentul cu medicația de prima linie [44].

Un studiu clinic de faza II a constatat ca suplimentarea cu Lisdexamfetamina a unui tratament cu un antidepresiv a îmbunătățit disfuncția executiva la persoanele cu tulburare depresiva majora cu disfuncție executiva persistenta [45][46].

In timp ce studiile privind utilizarea Lisdexamfetaminei in tulburarea depresiva majoră și depresia bipolară a fost întrerupte, medicamentul rămâne in faza II de studii clinice pentru tratamentul tulburărilor de dispoziție începând cu octombrie 2021 [47].

Mecanism de acțiune

Lisdexamfetamina este un promedicament inactiv transformat de catre organism in dextroamfetamina, compus activ din punct de vedere farmacologic care este responsabil pentru activitatea terapeutica a medicamentului [48]. 

Circuitul Lisdexamfetaminei în organism

Ulterior ingestiei, Lisdexamfetamina este absorbita rapid din tractul gastrointestinal in sânge, unde este descompusa de catre enzimele din celulele roșii. Acestea o descompun in aminoacidul esențial L-Lizina si dextroamfetamina [3]. Conversia Lisdexamfetaminei in dextroamfetamina nu este afectata de pH-ul gastrointestinal si este puțin probabil sa fie afectata de modificări ale timpilor de tranzit [3][49].

Conform [50][51], ambii izomeri optici ai amfetaminei (dextroamfetamina si levoamfetamina) sunt agoniști ai TAAR1 si inhibitori ai transportorului 2 al monoaminei veziculare (VMAT2). Acești transportatori intra in componenta neuronilor monoaminergici. Cele doua proprietăți permit următoarele:

• eliberarea neurotransmițătorilor monoaminergici (dopamina, noradrenalina si serotonina, printre altele) din veziculele prezente in neuronii pre-sinaptici in spațiul inter-neuronal (denumit si fanta sinaptica)
• inhibarea recaptării neurotransmițătorilor din fanta sinaptica in spațiul intra-neuronal.

Potențialul redus de abuz

În comparație cu formele de eliberare imediata ale dextroamfetaminei (D-Amfetaminei), forma de eliberare prelungita se reflecta in proprietățile farmacocinetice care reduc semnificativ potențialul de abuz.

Conform [9][52], farmacocinetica Lisdexamfetaminei este similara indiferent daca este administrata pe cale orala, intra-nazala sau intravenoasa. Prin urmare, spre deosebire de dextroamfetamina, utilizarea parenterala nu sporește efectele subiective ale Lisdexamfetaminei. Administrarea intravenoasa de lisdexamfetamina prezintă un timp mult întârziat pana la vârf si niveluri maxime reduse in comparație cu administrarea intravenoasa a unei doze echivalente de dextroamfetamina [9].

Datorita farmacocineticii de promedicament, Lisdexamfetamina are o durata mai lunga a efectului terapeutic decât dextroamfetamina in forma activa, care are eliberare imediata. Acesta este principalul factor care se reflecta printr-un potențial redus de utilizare abuziva, întrucât atașarea aminoacidului L-Lizina încetinește cantitatea relativa de dextroamfetamina disponibila in fluxul sangvin.

Deoarece in capsulele de Lisdexamfetamina nu este prezenta dextroamfetamina libera, dextroamfetamina nu devine disponibila prin procedee de manipulare mecanica, precum zdrobirea sau simpla extracție. Este necesar un proces biochimic sofisticat si costisitor pentru sintetiza substanța activa dextroamfetamina din Lisdexamfetamina [49].

Studiile efectuate arata ca deși dimesilatul de lisdexamfetamina poate avea un potențial de abuz mai mic decât dextroamfetamina la dozele aprobate de FDA pentru tratamentul ADHD (70mg / 24 de ore), aceasta are un potențial de abuz ridicat atunci când se depășește dublul dozelor maxime recomandate [49].

Farmacocinetica

Mecanism de absorbție

In urma absorbției, amfetamina se distribuie cu ușurința in majoritatea țesuturilor din organism, concentrații ridicate migrând către lichidul cefalorahidian si in țesutul cerebral [55]. Fiind un pro medicament, Lisdexamfetamina nu este la fel de sensibila la pH atunci când este absorbita in tractul gastrointestinal ca si izomerul analog al amfetaminei racemice - dextroamfetamina [9][3].

După absorbția in fluxul sangvin, Lisdexamfetamina începe sa fie transformata de către globulele roșii din sânge in dextroamfetamina si in aminoacidul L-lizina. Descompunerea este realizata prin procesul de hidroliza, care este la rândul sau catalizat de o serie de enzime amino-peptidaze nedeterminate [3][9][52]. In aceasta etapa, se realizează limitarea vitezei de bioactivare a Lisdexamfetaminei [9].

Timp de înjumătățire

Timpul de înjumătățire prin eliminare a Lisdexamfetaminei este, in general, mai mic de o ora [3][9]. Datorita conversiei necesare a Lisdexamfetaminei in dextroamfetamina, nivelurile de dextroamfetamina cu lisdexamfetamina ating un vârf cu aproximativ o ora mai târziu decât cu o doza echivalenta de dextroamfetamina cu eliberare imediata [9][52].

In graficul de mai sus, putem observa concentrațiile de dextroamfetamina după administrarea orala a unei singure doze echimolare de sulfat de dextroamfetamina cu eliberare imediata (40mg, echivalent cu 30 mg dextroamfetamina baza libera) si lisdexamfetamina dimesilat (100mg). Acest grafic a fost realizat ca urmare a măsurării la fiecare ora a concentrației plasmatice la pacienții participanți in studiile [52][56].

După deglutiția capsulei, prima doza este eliberata instant, iar cea de-a doua doza, la 3 ore distanta. Conform observațiilor efectuate pana in prezent, in absenta comportamentului farmacocinetic de promedicament, nu exista niciun mecanism metabolic sau farmacocinetic care sa prevină scăderea brusca a concentrației plasmatice sanguine a clorhidratului de metilfenidat după metabolizarea completa a acestuia.

In contrast, hidroliza Lisdexamfetaminei la nivelul eritrocitelor si separarea substanței active de dextroamfetamina lipita de gruparea funcțională a aminoacidului L-Lizina reprezinta un proces lent, cu o durata de 10-14 ore.

Vârful de concentrație plasmatica se poate observa la aproximativ 4 ore urmând o scădere nivelata a nivelului de concentrație plasmatica, prin diminuarea graduala a cantității de substanța activă care rezulta din separare.

Formate in care este disponibila Lisdexamfetamina

Informațiile de mai jos sunt prezentate conform prospectelor din alte țări și materialelor din bibliografie).

Lisdexamfetamina este disponibila sub forma de sare de dimesilat atât sub forma de capsule orale, cat si sub forma de comprimate masticabile [58].

Capsulele sunt disponibile in doze de 10, 20, 30, 40, 50, 60 si 70 mg, in timp ce comprimatele masticabile sunt disponibile in doze de 10, 20, 30, 40, 50 si 60 mg. [3]. Aceste cantități de dimesilat de lisdexamfetamina sunt echivalente cu 5,8, 11,6, 17,3, 23,1, 28,9, 34,7 si, respectiv, 40,5 mg de lisdexamfetamina in baza libera. [58].

In ceea ce privește masa molară, o doza de 50 mg de dimesilat de lisdexamfetamina este aproximativ echimolară cu o doza de 20mg sulfat de dextroamfetamina sau cu 15mg dextroamfetamina (baza libera) [9][52][62].

Capsulele de lisdexamfetamina pot fi înghițite intacte sau pot fi desfăcute si dizolvate in apa sau alte lichide si consumate in acest mod [3][58].

Mod de metabolizare

Conform [1], metaboliții umani ai amfetaminei sunt dați de către următoarele enzime:

• CYP2D6
• dopamina-β-hidroxilaza (DBH)
• mono-oxigenaza cu flavina 3 (FMO3)
• butirat-CoA-ligaza (XM-ligaza)
• glicina-N-acetiltransferaza (GLYAT)

Conform [53][59], exista o varietate de produși metabolici ai amfetaminei, precum: 4-hidroxi-amfetamina, 4-hidroxianorefedrina, 4-hidroxifenilacetona, acid benzoic, acid hippuric, norefedrina si fenilacetona. Conform [63], simpatomimeticele active sunt 4-hidroxiamfetamina, 4-hidroxinorefedrina [64] si norefedrina [60].

Conform [59], căile metabolice cunoscute la om includ 4-hidroxiamfetamina si norefedrina, iar principalele cai metabolice implica para-hidroxilarea aromatica, alfa-si beta-hidroxilarea alifatice, N-oxidarea, N-dealchilarea si dezaminarea [53][61].

Conform [53], in prezenta unui pH urinar, proporțiile derivaților de amfetamina excretata sunt următoarele:

• aproximativ 30-40%, in forma neschimbata
• aproximativ 50%, sub forma de metaboliți inactivi
• restul de 10-20%, sub forma de metaboliți activi

Contraindicații pentru utilizarea Lisdexamfetaminei

Co-administrarea cu alte medicamente

Sindromul serotoninic poate apărea daca este Lisdexamfetamina este utilizata împreuna cu anumite alte medicamente antidepresive sau anxiolitice, precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) [3]. 

De asemenea, ca in cazul oricărui alt stimulent, este contraindicata utilizarea Lisdexamfetaminei la pacienții care au utilizat un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO) in ultimele 14 zile [3].

In timpul sarcinii sau alăptării

Utilizarea sa in timpul sarcinii poate avea efecte nocive asupra fătului rezultat vătămarea copilului, iar utilizarea concomitenta perioada de alăptare nu este recomandata de către producător [13][3][14].

Sensibilitate fiziologica sau alergii

Lisdexamfetamina farmaceutica este contraindicata la pacienții cu hipersensibilitate la produsele pe baza de amfetamina sau la oricare dintre ingredientele inactive ale formulării [3].

Istoric medical advers sau prezenta altor patologii

Produsele pe baza de amfetamina sunt contraindicate de către Administrația Americana pentru Alimente si Medicamente (FDA) la persoanele cu boli de inima, agitație sau anxietate severa, sau cele care se confrunta in prezent cu ateroscleroza, glaucom, hipertiroidism sau hipertensiune severa [62].

Interacțiuni

Inhibitori ai CYP2D6

Hidroxilarea prin intermediul enzimei CYP2D6 a citocromului P450 este principala cale de metabolizare a dextroamfetaminei [64]. Inhibitorii puternici ai CYP2D6, cum ar fi paroxetina, fluoxetina, bupropionul si duloxetina, printre altele, pot inhiba metabolismul dextroamfetaminei si, prin urmare, pot creste expunerea la aceasta [64][3].

In prezent, lipsesc studiile care sa cuantifice aceasta potențiala interacțiune [64]. Conform prospectului aprobat de FDA pentru Lisdexamfetamina, utilizarea concomitenta a Lisdexamfetaminei cu inhibitori ai CYP2D6 poate creste riscul de sindrom serotoninic datorita expunerii excesive la substanța activa [3].

Inhibitorii de monoaminoxidaza

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor de monoaminoxidaza (IMAO) poate provoca o criză hipertensiva [3].