Pericolele carbamazepinei (Timonil, Neurotop) în ADHD la copii și adolescenți

Carbamazepina (CBZ) este un medicament anticonvulsivant a cărui eficacitate a fost documentată pentru diferite afecțiuni.

Aplicația Mediately a fost proiectată în special pentru profesioniștii medicali și este conectată la:

• prospectele românești și rezumatele caracteristicilor produsului emise de către ANMDMR (Agenția Națională a Medicamentelor și Dispozitivelor Medicale din România)
• protocoalele CNAS (Casa Naționale de Asigurări de Sănătate din România)

Conform paginilor asociate Timonil și Neurotop (ultima actualizare la momentul redactării acestui articol - iulie 2024):

TIMONIL este indicat în:
- tratamentul epilepsiei: convulsii parţiale simple (convulsii focale)convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii), convulsii generalizate tonico-clonice, epilepsie grand mal, cu origine focală (sleep grand mal, grand mal difuză), forme mixte de epilepsie;

Notă: TIMONIL nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile mioclonice. Mai mult, unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.

- tratamentul nevralgiei de trigemen;
- tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
- tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
- tratamentul convulsiilor non-epileptice din scleroza multiplă (nevralgia de trigemen, convulsiile tonice, disartria paroxistică şi ataxia, parestezia paroxistică şi atacurile de panică)
- prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic;

Notă: TIMONIL poate fi utilizat în prevenirea convulsiilor asociate sindromului de sevraj din dezalcoolizare numai în condiţii de spitalizare.

- profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;
- tratamentul episoadelor maniacale.

Sursa (preluare în iulie 2024):

TIMONIL 100 mg/5 ml SUSP. ORALA - Mediately

<p>TIMONIL este indicat în:</p> <ul id=“dupl3″> <li data-list-text=”-”> <p>tratamentul epilepsiei:</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii);</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>convulsii generalizate tonico-clonice, epilepsie grand mal, cu origine focală (sleep grand mal, grand mal difuză);</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>forme mixte de epilepsie;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>Notă: TIMONIL nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile mioclonice. Mai mult, unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>tratamentul nevralgiei de trigemen;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>tratamentul nevralgiei de glosofaringian;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>tratamentul convulsiilor non-epileptice din scleroza multiplă, cum sunt nevralgia de trigemen, convulsiile tonice, disartria paroxistică şi ataxia, parestezia paroxistică şi atacurile de panică;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic; TIMONIL poate fi utilizat în prevenirea convulsiilor asociate sindromului de sevraj din dezalcoolizare numai în condiţii de spitalizare;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>tratamentul episoadelor maniacale.</p> </li> </ul>

Mediately

NEUROTOP este indicat în:
- Crize epileptice de tip grand mal, convulsii focale, convulsii având originea în lobul temporal, forme complexe de convulsii, convulsii cu predominanţa modificărilor psihice;
- Crize maniacale,
- Profilaxia recăderilor în tulburarea bipolară la bolnavii la care tratamentul cu litiu este ineficient sau contraindicat;
- Nevralgie de trigemen;
- Neuropatie diabetică;
- Sindrom de sevraj la alcool.

Sursa (preluare în iulie 2024):

NEUROTOP RETARD 300 mg COMPR. CU ELIB. PREL. - Mediately

<ul id=“dupl3″> <li data-list-text=”-”> <p>Crize epileptice de tip grand mal, convulsii focale, convulsii având originea în lobul temporal, forme complexe de convulsii, convulsii cu predominanţa modificărilor psihice;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>Crize maniacale,</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>Profilaxia recăderilor în tulburarea bipolară la bolnavii la care tratamentul cu litiu este ineficient sau contraindicat;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>Nevralgie de trigemen;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>Neuropatie diabetică;</p> </li> <li data-list-text=”-”> <p>Sindrom de sevraj la alcool.</p> </li> </ul>

Mediately

Cu toate acestea, beneficiile utilizării carbamazepinei în ADHD la copii și adolescenți NU au fost suficient studiate.

Acest articol face parte dintr-o serie de articole dedicate medicamentelor care nu ar trebui utilizate în mod obișnuit pentru tratamentul ADHD. Scopul acestei serii este de a informa și educa atât profesioniștii din domeniul sănătății, cât și părinții, cu privire la riscurile și limitările asociate cu anumite medicamente utilizate pentru ADHD.

Citește și:

Riscuri antipsihotice / neuroleptice la copii

Studiile arată riscuri majore ale antipsihoticelor la copii: tulburări metabolice, sindrom extrapiramidal, încurajând re-evaluarea de urgență.

About ADHD RomâniaAndrei Hodorog Ph. D.

Prin prezentarea dovezilor științifice și a ghidurilor internaționale, ne propunem să contribuim la îmbunătățirea practicilor medicale și la asigurarea unui tratament mai sigur și mai eficient pentru copiii și adolescenții diagnosticați cu această tulburare.

În România, carbamazepina (cunoscută sub numele de Timonil sau Neurotop) este frecvent prescrisă de medici pentru copii diagnosticați cu tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD), adesea ca o măsură temporară până când metilfenidatul își face efectul, în încercarea de a ameliora efectele secundare precum reactivitatea emoțională. 

În alte cazuri, carbamazepina este prescrisă pe termen lung, în doze similare cu cele utilizate pentru tratamentul epilepsiei. Cu toate acestea, această practică ridică multiple probleme de siguranță și eficacitate, susținute de studii recente care subliniază riscurile majore asociate cu utilizarea acestui medicament la copii.

Carbamazepina, cunoscută în principal ca medicament anticonvulsivant și stabilizator de dispoziție, a fost investigată pentru eficacitatea sa în tratamentul comportamentului disruptiv și agresiv la copii cu ADHD. Totuși, studiile au arătat că acest medicament nu oferă beneficii semnificative în gestionarea simptomelor ADHD și, mai mult, poate provoca o serie de reacții adverse severe.

De exemplu, Fricke-Galindo et al. (2018) au documentat reacții cutaneoase grave, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, precum și hepatotoxicitatea și hiponatremia, toate acestea fiind potențial fatale și deosebit de periculoase pentru copii.

Mai mult decât atât, variabilitatea genetică și farmacocinetică a copiilor complică stabilirea unei doze sigure și eficiente de carbamazepină. Această variabilitate necesită ajustări frecvente ale dozelor și monitorizare constantă pentru a preveni acumularea toxică a medicamentului.

Studiul lui Djordjevic et al. (2017) subliniază că acest aspect face utilizarea carbamazepinei extrem de complexă și riscantă la copii, comparativ cu alte opțiuni de tratament care au un profil de siguranță mai bun și dovezi mai solide de eficacitate.

În plus, utilizarea pe termen lung a carbamazepinei în doze similare celor folosite pentru epilepsie poate duce la efecte secundare cognitive, cum ar fi afectarea memoriei și a vitezei de procesare a informațiilor, agravând astfel dificultățile de învățare și atenție deja prezente la copiii cu ADHD.

Pe baza acestor argumente și a dovezilor prezentate în numeroase studii, inclusiv cele de către Gorman et al. (2015) și Nair & Mahadevan (2008), este clar că carbamazepina nu ar trebui să fie un medicament de primă alegere pentru tratamentul ADHD la copii.

În continuare, vom prezenta o serie de studii care subliniază de ce carbamazepina NU este o opțiune adecvată pentru această populație, evidențiind riscurile și limitările acesteia în comparație cu alte tratamente disponibile.

Acest articol urmărește să aducă în atenția comunității medicale din România și a societății largi necesitatea reevaluării practicilor de prescriere a carbamazepinei pentru copii cu ADHD și să promoveze utilizarea unor tratamente mai sigure și mai eficiente.

Studiul 1 - Analiză a utilizării carbamazepinei în psihiatria pediatrică

Evans, R. W., Clay, T. H., & Gualtieri, C. T. (1987). Carbamazepine in pediatric psychiatry. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 26(1), 2-8. https://doi.org/10.1097/00004583-198701000-00002

Carbamazepina (CBZ) nu ar trebui utilizată pentru tratarea copiilor și adolescenților cu tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD) din mai multe motive importante bazate pe informațiile din studiul lui Evans și colegii.

În primul rând, eficacitatea CBZ în tratarea ADHD la copii și adolescenți nu a fost demonstrată prin studii clinice controlate. Autorii menționează în mod explicit că

"nu există studii sistematice, bine controlate cunoscute de autori"

privind utilizarea CBZ pentru tulburările de comportament la copii, inclusiv ADHD. Aceasta reprezintă o lipsă critică de dovezi științifice robuste care să susțină utilizarea acestui medicament pentru ADHD.

Eterogenitatea simptomatică și diagnostică a subiecților din rapoartele clinice existente despre CBZ

Această variabilitate face extrem de dificilă interpretarea rezultatelor și extragerea unor concluzii clare despre eficacitatea CBZ specific pentru ADHD. Fără studii care să se concentreze în mod specific pe pacienții cu ADHD, nu putem determina dacă acest medicament este cu adevărat benefic pentru această populație.

Autorii subliniază că CBZ este utilizată în prezent pentru

"practic orice tulburare severă a copilăriei pentru care tratamentele de primă și a doua linie sunt ineficiente"

Aceasta sugerează că CBZ este adesea folosită ca o ultimă soluție, mai degrabă decât ca un tratament dovedit și recomandat pentru ADHD. Utilizarea unui medicament cu efecte potențial grave fără dovezi solide de eficacitate reprezintă o abordare riscantă și nepotrivită pentru managementul ADHD.

Profilul efectelor secundare al CBZ la copii

Studiul raportează o serie de efecte adverse comportamentale potențial severe asociate cu utilizarea CBZ, inclusiv iritabilitate, agresivitate, hiperactivitate crescută, labilitate emoțională, izbucniri de furie și insomnie. Este deosebit de alarmant faptul că:

"efectele adverse pot fi severe și seamănă cu unele dintre problemele clinice pentru care a fost instituit tratamentul inițial"

Acest lucru face extrem de dificilă diferențierea între simptomele ADHD și efectele secundare ale medicamentului, complicând gestionarea tratamentului și potențial agravând simptomele pe care se presupune că le tratează.

Studiul menționează posibilitatea apariției unor efecte secundare neurologice grave, cum ar fi mișcările ticuri și coreoatetoide.

Cazul 2 prezentat în studiu ilustrează în mod graphic acest risc, descriind un copil care a dezvoltat mișcări ticuri și mioclonice ale întregului corp după administrarea CBZ. Aceste efecte secundare au persistat timp de 6 săptămâni și s-au remis doar după întreruperea medicamentului. Pentru copiii cu ADHD, care pot fi deja predispuși la tulburări de mișcare precum sindromul Tourette, adăugarea unui medicament care poate induce ticuri reprezintă un risc semnificativ și inacceptabil.

Dificultatea de a determina doza și nivelurile serice adecvate de CBZ pentru pacienții psihiatrici pediatrici

Autorii notează că nu este clar dacă nivelurile sanguine sunt relevante pentru răspunsul clinic și care sunt dozele sau nivelurile adecvate pentru pacientul psihiatric. Această incertitudine crește riscul de subdozare (ducând la ineficacitate) sau supradozare (crescând riscul de toxicitate) la copiii cu ADHD.

Un alt aspect problematic este potențialul CBZ de a interacționa cu alte medicamente frecvent prescrise pentru ADHD. Studiul menționează că CBZ poate înlocui sau reduce nivelurile sanguine ale altor medicamente, inclusiv neuroleptice, antidepresive sau benzodiazepine. Această interacțiune potențială complică și mai mult gestionarea tratamentului pentru copiii cu ADHD, care pot avea nevoie de terapii combinate pentru a-și gestiona simptomele.

Lipsa de informații privind efectele cognitive pe termen lung ale CBZ la copii

În timp ce autorii sugerează că CBZ ar putea avea mai puține efecte cognitive negative decât alte anticonvulsivante, ei subliniaz că :

"probabil că această perspectivă optimistă NU este în întregime adevărată".

Având în vedere importanța dezvoltării cognitive pentru copiii cu ADHD, utilizarea unui medicament cu efecte cognitive potențial negative și insuficient studiate reprezintă un risc substanțial.

Diagnosticarea excesivă și tratamentul inadecvat

Cazul 3 prezentat în studiu descrie un copil care a fost tratat cu CBZ timp de 7 ani pe baza unor rapoarte neconfirmate de activitate sugestivă pentru crize parțiale și constatări EEG. După întreruperea CBZ, simptomele copilului s-au ameliorat, iar el a răspuns bine la doze mici de metilfenidat. Acest caz ilustrează riscul de a diagnostica greșit și trata inadecvat copiii cu ADHD utilizând CBZ, când ar putea beneficia mai mult de tratamente standard pentru ADHD.

Problema toxicității comportamentale a CBZ

Autorii notează că efectele secundare comportamentale și emoționale ale medicamentului pot semăna cu simptomele pentru care a fost prescris inițial tratamentul.

Acest lucru creează o dilemă diagnostică semnificativă pentru medici, făcând extrem de dificilă diferențierea între simptomele ADHD, efectele secundare ale medicamentului și un potențial răspuns terapeutic.

Această ambiguitate poate duce la continuarea tratamentului cu un medicament ineficient sau chiar dăunător, întârziind astfel tratamentul adecvat pentru ADHD.

Studiul 2 - Studiu de caz privind mania și supra-excitarea în urma utlizării carbamazepinei

Pleak, R. R., Birmaher, B., Gavrilescu, A., ABICHANDANI, C., & WILLIAMS, D. T. (1988). Case Study Mania and Neuropsychiatric Excitation Following Carbamazepine. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 27(4), 500-503. https://doi.org/10.1097/00004583-198807000-00021

Studiul Pleak et al. (1988) oferă o bază solidă pentru a argumenta împotriva utilizării CBZ la copiii cu ADHD. Acesta descrie mai multe cazuri de copii care au dezvoltat reacții comportamentale și neurologice adverse în timpul tratamentului cu CBZ.

Incidența ridicată a reacțiilor adverse

Utilizarea carbamazepinei (CBZ) la copiii și adolescenții cu ADHD prezintă riscuri semnificative și nu ar trebui recomandată, conform studiului efectuat de Pleak și colegii săi. Acest studiu oferă dovezi convingătoare împotriva utilizării CBZ la această populație, prezentând mai multe argumente substanțiale.

În primul rând, studiul raportează cazuri de reacții adverse comportamentale și neurologice severe la copiii și adolescenții tratați cu CBZ. Din 20 de subiecți care au primit CBZ pentru tratamentul episoadelor de agresivitate severă, șase băieți au dezvoltat reacții adverse semnificative.

Aceste reacții au inclus inducerea maniei, hipomaniei, creșterea iritabilității, impulsivității, hiperactivității și agresivității, dezvoltarea unui EEG anormal cu unde ascuțite și vârfuri, precum și recidiva crizelor de absență. Faptul că 30% din subiecți au prezentat astfel de reacții adverse este alarmant și indică un risc substanțial asociat cu utilizarea CBZ la această populație.

Inducerea maniei și hipomaniei

Un aspect deosebit de îngrijorător este inducerea maniei de către CBZ. Studiul raportează primul caz de manie indusă de CBZ la un adolescent (Cazul 1), precum și un caz de hipomanie la un băiat prepubertar (Cazul 2). În Cazul 1, un băiat de 16 ani a dezvoltat simptome maniacale severe după 3 săptămâni de tratament cu CBZ, incluzând iritabilitate, euforie, hiperactivitate motorie, impulsivitate, agresivitate, grandoare, hiperreligiozitate, insomnie și vorbire presată.

Aceste simptome au dus la comportamente periculoase și ilegale, inclusiv fuga de acasă, furt și posibil consum de droguri. În Cazul 2, un băiat de 10 ani a dezvoltat hiperactivitate crescută, vorbire presată și euforie în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului cu CBZ. Aceste cazuri demonstrează potențialul CBZ de a declanșa episoade maniacale la copii și adolescenți fără istoric anterior de tulburare bipolară, ceea ce reprezintă un risc semnificativ și inacceptabil.

Exacerbarea simptomelor existente

Mai mult, studiul evidențiază faptul că CBZ poate exacerba simptomele pe care ar trebui să le trateze. În Cazurile 3 și 4, pacienții au prezentat o creștere a iritabilității, impulsivității și comportamentului agresiv în timpul tratamentului cu CBZ. Aceste efecte au persistat mai multe săptămâni și s-au ameliorat doar după întreruperea medicamentului.

Această agravare a simptomelor este deosebit de problematică pentru copiii și adolescenții cu ADHD, care deja se confruntă cu probleme de control al impulsurilor și comportament.

Efecte asupra activității cerebrale și crizelor epileptice

Un alt aspect important este potențialul CBZ de a induce sau exacerba anomalii ale EEG-ului și crizele epileptice. În Cazul 5, un băiat de 11 ani a dezvoltat unde ascuțite și vârfuri generalizate pe EEG în timpul tratamentului cu CBZ, deși EEG-ul său anterior fusese normal. În Cazul 6, un băiat de 11 ani cu istoric de crize de absență a experimentat o recidivă a crizelor după ani de remisie, la doar câteva zile după începerea tratamentului cu CBZ.

Aceste cazuri sugerează că CBZ poate acționa ca un iritant al sistemului nervos central la unii copii, crescând riscul de activitate epileptiformă și crize convulsive.

Mecanisme propuse pentru efectele adverse

Autorii propun două mecanisme posibile pentru aceste efecte adverse: procesul de "switch" similar cu alte antidepresive triciclice și excitația sistemului nervos central (SNC). CBZ, fiind structural similar cu imipramina, poate provoca o creștere a monoaminelor sinaptice prin stimularea eliberării și inhibarea recaptării acestora, ceea ce poate declanșa episoade maniacale la indivizii vulnerabili.

De asemenea, CBZ poate acționa ca un iritant al SNC, provocând excitație limbică, care poate explica atât inducerea maniei, cât și exacerbarea impulsivității și agresivității.

Apariția efectelor adverse la niveluri terapeutice

Este important de menționat că aceste efecte adverse au apărut la niveluri terapeutice ale CBZ în sânge, ceea ce indică faptul că nu sunt rezultatul unei supradozări accidentale.

De exemplu, în Cazul 1, simptomele maniacale au apărut la un nivel sanguin de CBZ de 7,1 μg/ml, iar în Cazul 4, agravarea impulsivității și iritabilității a fost observată la niveluri de până la 10,3 μg/ml.

Lipsa de predictibilitate a reacțiilor adverse

Un alt aspect îngrijorător este lipsa de predictibilitate a acestor reacții adverse. Cazurile prezentate în studiu au inclus copii și adolescenți cu diverse diagnostice, inclusiv ADHD, tulburare de conduită și tulburare explozivă intermitentă. Unii aveau EEG-uri normale înainte de tratament, în timp ce alții prezentau anomalii.

Această variabilitate face dificilă identificarea pacienților care ar putea fi la risc crescut pentru astfel de reacții adverse, crescând pericolul potențial pentru orice copil sau adolescent căruia i se administrează CBZ.

Subestimarea potențială a incidenței reacțiilor adverse

Autorii subliniază, de asemenea, că aceste efecte adverse pot fi ușor trecute cu vederea în practica clinică obișnuită, unde nu există același nivel de scrutin ca într-un studiu de cercetare. Acest lucru sugerează că incidența reală a acestor reacții adverse în practica clinică ar putea fi mai mare decât se crede în prezent.

Îngrijorări privind efectele pe termen lung

În plus, studiul ridică îngrijorări cu privire la utilizarea pe termen lung a CBZ la copii și adolescenți. Deși studiul s-a concentrat pe efectele pe termen scurt, potențialul CBZ de a induce modificări în activitatea cerebrală, evidențiat prin modificările EEG observate, sugerează că ar putea exista și efecte pe termen lung care nu au fost încă pe deplin investigate.

Diferențe de gen în reacțiile adverse

Un alt aspect important de luat în considerare este faptul că toate cazurile raportate de manie indusă de CBZ au fost la băieți. Acest lucru contrastează cu tendința observată în cazul antidepresivelor triciclice, unde femeile sunt de două ori mai predispuse să treacă în manie decât bărbații. Această observație sugerează că CBZ ar putea prezenta riscuri unice și potențial mai mari pentru băieții cu ADHD.

Concluzia studiului

În concluzie, studiul lui Pleak și colegilor săi oferă dovezi puternice împotriva utilizării carbamazepinei la copiii și adolescenții cu ADHD, care includ:

• riscul de inducere a maniei;
• exacerbarea simptomelor ADHD;
• potențialul de a provoca sau agrava anomaliile EEG și crizele epileptice;
• lipsa de predictibilitate a acestor reacții adverse.

Toate acestea, în opinia autorilor, fac ca CBZ să fie o opțiune de tratament periculoasă și nepotrivită pentru această populație. Autorii înșiși recomandă o mare precauție în prescrierea CBZ și subliniază necesitatea unei monitorizări atente pentru efecte negative.

În lumina acestor constatări, ar fi prudent să se evite complet utilizarea CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD și să se exploreze alte opțiuni de tratament mai sigure și mai bine studiate.

Studiul 3 - Meta-analiză privind utilizarea carbamazepinei în ADHD la copii și adolescenți

Silva, R. R., Munoz, D. M., & Alpert, M. (1996). Carbamazepine use in children and adolescents with features of attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 35(3), 352-358. https://doi.org/10.1097/00004583-199603000-00017

Efecte adverse semnificative

Utilizarea carbamazepinei (CBZ) la copiii și adolescenții cu ADHD prezintă riscuri semnificative din cauza efectelor adverse raportate în studiile analizate. Conform tabelului 3 din meta-analiză, efectele secundare cele mai frecvente în studiile deschise (N=189) au fost sedarea (13,2%), erupțiile cutanate (5,3%), ataxia (2,1%) și amețeala (1,6%). În studiile dublu-orb (N=53), sedarea (7,5%) și erupțiile cutanate (5,7%) au rămas cele mai frecvente efecte adverse. Aceste efecte secundare pot interfera semnificativ cu funcționarea zilnică a copiilor și adolescenților, afectând performanța școlară și interacțiunile sociale.

Riscuri hematologice și hepatice

Un aspect deosebit de îngrijorător al utilizării CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD este riscul de complicații hematologice și hepatice. Studiul menționează că modificările hematologice, în special leucopenia, necesită o monitorizare atentă. Pellock (1987) sugerează că medicii ar trebui să folosească un nivel de 2.500 de globule albe/mm³ ca punct de referință, iar la acest nivel, ar trebui monitorizate numărătoarea absolută de neutrofile și granulocite.

Numărătorile absolute de neutrofile care scad sub 1.000/mm³ ar trebui interpretate ca un pericol iminent, necesitând întreruperea CBZ și o consultație hematologică. Aceste riscuri pot fi deosebit de grave pentru copiii și adolescenții cu ADHD, care pot să nu fie capabili să raporteze simptomele sau să înțeleagă importanța monitorizării regulate.

De asemenea, CBZ poate provoca creșteri ale enzimelor hepatice, care trebuie monitorizate pentru a verifica disfuncția hepatică. Studiul sugerează că posibilitatea unor daune hepatice iminente ar trebui luată în considerare atunci când nivelurile enzimelor hepatice depășesc de două ori valorile normale. La copii, nivelurile fosfatazei alcaline pot să nu fie o măsură la fel de fiabilă a daunelor ca alte enzime hepatice (de exemplu, aspartat aminotransferaza sau alanin aminotransferaza) din cauza variabilității valorilor asociate cu creșterea osoasă. Aceste riscuri hepatice adaugă un nivel suplimentar de complexitate și pericol potențial în utilizarea CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD.

Interacțiuni medicamentoase și autoinducție

CBZ prezintă caracteristici farmacocinetice complexe care pot complica tratamentul copiilor și adolescenților cu ADHD. Studiul menționează că CBZ este un autoinductor, ceea ce înseamnă că timpul său de înjumătățire se poate reduce de la 30-40 de ore la 10-15 ore cu administrarea cronică. Acest lucru poate duce la necesitatea ajustării frecvente a dozei, ceea ce poate fi dificil de gestionat pentru copiii și adolescenții cu ADHD și familiile lor.

În plus, autoinducția de obicei se stabilizează în decurs de 3 până la 6 săptămâni de administrare continuă. În această perioadă, găsirea dozei ideale poate fi complexă, iar identificarea dozei de întreținere optime poate necesita ajustări pe parcursul primelor 2 luni. Această variabilitate și necesitatea de ajustare frecventă a dozei pot duce la o aderență slabă la tratament și la rezultate sub-optime, în special în cazul copiilor și adolescenților cu ADHD, care pot avea deja dificultăți în a urma regimuri de tratament complexe.

Efecte comportamentale adverse

Un aspect deosebit de problematic al utilizării CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD este potențialul său de a provoca efecte comportamentale adverse. Studiul citează cercetarea lui Pleak et al. (1988), care a raportat că 6 din 20 de copii și adolescenți au dezvoltat o serie de probleme comportamentale (impulsivitate, iritabilitate și agresivitate) asociate cu tratamentul cu CBZ pentru episoade agresive severe. Aceste efecte secundare comportamentale sunt deosebit de îngrijorătoare în contextul ADHD, deoarece pot exacerba simptomele pe care medicamentul ar trebui să le trateze.

În plus, studiul menționează cercetarea lui Cueva și colegii (1993), care a constatat că, într-un grup de 14 copii spitalizați tratați cu CBZ pentru agresivitate, a existat o diferență semnificativă în doza la care copiii au dezvoltat efecte secundare neurologice (medie, 714 mg/zi) comparativ cu cei care au dezvoltat efecte comportamentale nedorite (medie 614 mg/zi). Această constatare sugerează că efectele comportamentale adverse pot apărea la doze mai mici decât cele necesare pentru a obține beneficii terapeutice, complicând și mai mult utilizarea CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD.

Dificultăți în diferențierea efectelor medicamentului de simptomele țintă

O problemă semnificativă în utilizarea CBZ pentru tratamentul ADHD la copii și adolescenți este dificultatea de a diferenția efectele medicamentului de simptomele țintă ale tulburării. Studiul subliniază că

"poate fi dificil să se diferențieze efectele medicamentului de simptomele țintă ale tratamentului atunci când se tratează tulburări agresive."

Această ambiguitate poate duce la interpretări greșite ale răspunsului la tratament, rezultând fie în continuarea inutilă a unui tratament ineficient, fie în întreruperea prematură a unui tratament potențial benefic.

Această problemă este exacerbată de faptul că multe dintre efectele secundare raportate ale CBZ, cum ar fi iritabilitatea, impulsivitatea și agresivitatea, se suprapun cu simptomele ADHD. Această suprapunere face extrem de dificilă evaluarea eficacității tratamentului și poate duce la decizii de tratament suboptime.

Lipsa de specificitate în tratamentul simptomelor ADHD

Studiul evidențiază o lipsă de specificitate în ceea ce privește care anume simptome ale ADHD răspund cel mai bine la tratamentul cu CBZ. Autorii menționează că:

"în studiile revizuite este dificil să discernem care caracteristici (adică lipsa de atenție, distractibilitatea, hiperactivitatea motorie, impulsivitatea) ale ADHD au răspuns cel mai bine la CBZ".

Această lipsă de specificitate face dificilă identificarea subgrupurilor de pacienți cu ADHD care ar putea beneficia cel mai mult de tratamentul cu CBZ, crescând riscul de a expune un număr mare de copii și adolescenți la efectele secundare potențiale ale medicamentului fără un beneficiu clar.

Interacțiunea cu tulburările convulsive

Un alt aspect problematic al utilizării CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD este potențiala sa interacțiune cu tulburările convulsive. Studiul menționează că

"CBZ poate avea efecte diferențiale asupra pacienților cu tulburări convulsive."

Acest lucru este deosebit de relevant având în vedere că unii copii cu ADHD pot avea și tulburări convulsive comorbide sau un risc crescut de convulsii. Utilizarea CBZ în aceste cazuri ar putea complica managementul ambelor condiții și ar putea necesita o monitorizare și ajustare mai atentă a dozei, crescând complexitatea și riscurile asociate tratamentului.

Lipsa de date pe termen lung

În ciuda faptului că meta-analiza sugerează o corelație pozitivă între durata tratamentului și rezultate în studiile deschise, există o lipsă semnificativă de date privind efectele pe termen lung ale utilizării CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD. Studiul menționează că durata tratamentului în studiile analizate a variat de la 1 săptămână la 8 ani, dar majoritatea studiilor au avut durate relativ scurte. Această lipsă de date pe termen lung ridică îngrijorări cu privire la efectele potențiale ale utilizării cronice a CBZ asupra dezvoltării neurologice și cognitive a copiilor și adolescenților cu ADHD.

Variabilitate în diagnosticare și evaluare

Studiul evidențiază o variabilitate semnificativă în diagnosticarea și evaluarea pacienților în studiile analizate. Autorii menționează că:

"majoritatea studiilor au utilizat o terminologie diagnostică (de exemplu, hiperkinezie, disfuncție cerebrală minimă) care nu mai este acceptabilă."

Această inconsistență în criteriile de diagnostic face dificilă generalizarea rezultatelor la populațiile actuale de copii și adolescenți diagnosticați cu ADHD conform criteriilor moderne.

În plus, cu excepția unui singur studiu, nu au fost utilizate instrumente de evaluare standardizate, ci mai degrabă observații clinice privind gradul de schimbare a simptomelor țintă. Această lipsă de standardizare în evaluare ridică îndoieli cu privire la fiabilitatea și validitatea rezultatelor raportate și face dificilă comparația între diferite studii și populații de pacienți.

Concluzia studiului

Deși meta-analiza sugerează o anumită eficacitate a CBZ în tratamentul copiilor și adolescenților cu caracteristici de ADHD, există numeroase motive de îngrijorare care ar trebui să descurajeze utilizarea sa largă în această populație, printre care se numără:

• efectele adverse semnificative;
• riscurile hematologice și hepatice;
• complexitatea farmacocinetică;
• potențialul de efecte comportamentale adverse;
• dificultățile în diferențierea efectelor medicamentului de simptomele țintă;
• lipsa de specificitate în tratamentul simptomelor ADHD;
• potențialele interacțiuni cu tulburările convulsive;
• lipsa de date pe termen lung;
• variabilitatea în diagnosticare și evaluare.

Toate acestea reprezintă, în opinia autorilor, argumente puternice împotriva utilizării CBZ ca tratament de primă sau chiar de a doua linie pentru ADHD la copii și adolescenți.

În loc să se recurgă la un medicament cu un profil de risc atât de complex, ar fi mai prudent să se exploreze alte opțiuni de tratament mai bine studiate și cu un profil de siguranță mai favorabil pentru această populație vulnerabilă.

Studiul 4 - Studiu randomizat controlat (RCT) privind eficacitatea comparativă a carbamazepinei cu clonidina la copiii cu ADHD

Nair, Vrinda, and S. Mahadevan. "Randomised controlled study-efficacy of clonidine versus carbamazepine in children with ADHD." Journal of tropical pediatrics 55.2 (2009): 116-121. https://doi.org/10.1093/tropej/fmn117

Eficacitatea redusă a carbamazepinei în tratamentul ADHD

Studiul demonstrează în mod clar că carbamazepina are o eficacitate semnificativ mai scăzută în comparație cu clonidina în tratamentul copiilor cu ADHD. Conform rezultatelor prezentate în Tabelul 1, doar 16% dintre copiii care au primit carbamazepină au prezentat o îmbunătățire a simptomelor de hiperactivitate, în comparație cu 85% dintre cei care au primit clonidină (p<0.0001).

În mod similar, în ceea ce privește impulsivitatea, doar 23,5% dintre copiii tratați cu carbamazepină au prezentat o îmbunătățire, în comparație cu 83% dintre cei tratați cu clonidină (p=0.0006). Aceste diferențe statistice semnificative indică faptul că carbamazepina este considerabil mai puțin eficientă în controlul simptomelor principale ale ADHD.

Lipsa de eficacitate în tratarea simptomelor de inatenție

Un aspect deosebit de îngrijorător este faptul că carbamazepina nu a demonstrat nicio îmbunătățire semnificativă în ceea ce privește simptomele de inatenție. Tabelul 1 arată că doar 15,4% dintre copiii care au primit carbamazepină au prezentat o îmbunătățire a simptomelor de inatenție, iar această diferență nu a fost semnificativă statistic în comparație cu grupul tratat cu clonidină (p=0.609).

Având în vedere că inatenția este una dintre componentele principale ale ADHD, lipsa de eficacitate a carbamazepinei în această privință reprezintă o limitare majoră a utilizării sale în tratamentul acestei tulburări.

Ineficiența în tratarea comorbidităților

Studiul evidențiază, de asemenea, că carbamazepina nu a fost eficientă în tratarea comorbidităților asociate frecvent cu ADHD. Conform Tabelului 1, niciunul dintre copiii cu tulburare de conduită care au primit carbamazepină nu a prezentat o îmbunătățire (0% îmbunătățire), în timp ce 75% dintre cei care au primit clonidină au prezentat o îmbunătățire.

Deși această diferență nu a atins semnificația statistică din cauza dimensiunii mici a eșantionului, ea sugerează că carbamazepina ar putea fi ineficientă în gestionarea acestor probleme comportamentale asociate.

Ineficiența demonstrată în schimbarea tratamentului

Un argument puternic împotriva utilizării carbamazepinei este evidențiat în Tabelul 2, care arată rezultatele atunci când tratamentul a fost schimbat de la un medicament la altul. Atunci când copiii au fost trecuți de la carbamazepină la clonidină, s-au observat îmbunătățiri semnificative: 68,7% au prezentat o îmbunătățire a hiperactivității și 73,3% o îmbunătățire a impulsivității.

În schimb, atunci când copiii au fost trecuți de la clonidină la carbamazepină, niciunul nu a prezentat vreo îmbunătățire în niciuna dintre categoriile de simptome. Aceste rezultate sugerează nu doar că carbamazepina este mai puțin eficientă decât clonidina, ci și că ar putea fi complet ineficientă în tratarea simptomelor ADHD.

Diferențe semnificative în reducerea scorurilor medii

Analiza scorurilor medii înainte și după tratament, prezentată în Tabelul 3, oferă dovezi suplimentare împotriva utilizării carbamazepinei. În ceea ce privește hiperactivitatea, grupul tratat cu carbamazepină a prezentat o reducere nesemnificativă a scorului mediu de la 15,8 la 14,5 (p=0.63), în timp ce grupul tratat cu clonidină a prezentat o reducere semnificativă de la 15,7 la 10,7 (p=0.000).

În mod similar, pentru impulsivitate, grupul tratat cu carbamazepină a prezentat o reducere nesemnificativă de la 7,17 la 6,5 (p=0.77), în timp ce grupul tratat cu clonidină a prezentat o reducere semnificativă de la 7,3 la 4,6 (p=0.002). Aceste rezultate demonstrează clar că carbamazepina nu produce o ameliorare semnificativă a simptomelor ADHD, în timp ce clonidina este eficientă.

Lipsa de eficacitate în comparație cu alte studii

Studiul oferă o comparație cu alte cercetări privind eficacitatea diferitelor tratamente pentru ADHD. Tabelul 4 prezintă o serie de studii care au investigat eficacitatea clonidinei, demonstrând rezultate pozitive constante.

În contrast, prezentul studiu este singurul care compară direct clonidina cu carbamazepina, evidențiind clar superioritatea clonidinei. Acest lucru sugerează că, în comparație cu alte opțiuni de tratament studiate și validate, carbamazepina nu oferă beneficii comparabile pentru copiii cu ADHD.

Implicații pentru practica clinică

Având în vedere rezultatele acestui studiu, utilizarea carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii și adolescenți ar putea duce la întârzierea sau chiar împiedicarea accesului la tratamente mai eficiente. Studiul arată clar că clonidina este o opțiune mai bună, cu o eficacitate demonstrată în controlul simptomelor de hiperactivitate și impulsivitate.

Alegerea carbamazepinei ca tratament ar putea expune pacienții la un medicament ineficient, crescând riscul de persistență a simptomelor și potențiale complicații pe termen lung asociate cu ADHD netratat sau subtratat.

Concluzia studiului

În lumina acestor rezultate, argumentul împotriva utilizării carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii și adolescenți este puternic și multifațetat. Eficacitatea sa redusă în comparație cu clonidina, lipsa de efect asupra simptomelor de inatenție, ineficiența în tratarea comorbidităților, și absența îmbunătățirilor atunci când este utilizată ca tratament alternativ, toate acestea indică faptul că carbamazepina nu ar trebui considerată o opțiune viabilă de tratament pentru ADHD.

Utilizarea sa ar putea duce la o gestionare suboptimală a simptomelor, expunând potențial pacienții la efecte adverse fără a oferi beneficiile terapeutice necesare. În consecință, bazându-ne pe dovezile prezentate în acest studiu, se recomandă ca practicienii să evite utilizarea carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii și adolescenți, în favoarea unor opțiuni terapeutice mai eficiente și mai bine studiate, cum ar fi clonidina.

Studiul 5 - Studiu comparativ cu atomoxetina privind utilizarea împreună cu metilfenidatul

Niederhofer, H. (2011). Combining Carbamazepine, neuroleptics and acetylcholinesterase inhibitors with Methylphenidate only reduces adverse side effects, but is less effective than a combination with Atomoxetine. Medical Hypotheses, 76(6), 764-765. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.02.011

Eficacitate redusă în comparație cu alte opțiuni de tratament

Studiul demonstrează că utilizarea carbamazepinei în combinație cu metilfenidatul pentru tratamentul ADHD la copii și adolescenți are o eficacitate redusă în comparație cu alte opțiuni de tratament. Autorul raportează că la doi băieți (de 10 și 11 ani) cărora li s-a administrat o combinație de 20 mg de metilfenidat și 300 mg de carbamazepină, s-a observat doar o ușoară îmbunătățire a instabilității emoționale și agresivității. Această îmbunătățire a fost mai puțin semnificativă decât în cazul pacienților care au primit atomoxetină în combinație cu neuroleptice sau carbamazepină, așa cum a fost raportat anterior de același autor. Acest lucru sugerează că carbamazepina nu este o opțiune optimă pentru tratamentul ADHD în combinație cu metilfenidatul.

Persistența efectelor secundare adverse

Un argument important împotriva utilizării carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii și adolescenți este persistența efectelor secundare adverse. Studiul menționează că medicația cu metilfenidat a crescut nivelul de agresivitate la băiatul de 10 ani și a dus la o instabilitate emoțională semnificativă la băiatul de 11 ani. Adăugarea carbamazepinei nu a reușit să elimine complet aceste efecte secundare, ci doar le-a ameliorat ușor. Acest lucru indică faptul că combinația de metilfenidat și carbamazepină nu este suficient de eficientă în gestionarea efectelor secundare ale tratamentului ADHD.

Inferioritate față de combinația cu atomoxetină

Studiul subliniază în mod clar că o combinație de metilfenidat cu carbamazepină este mai puțin eficientă decât o combinație care implică atomoxetina. Autorul afirmă că:

"o trecere la atomoxetină în combinație cu neuroleptice sau carbamazepină pare a fi opțiunea cea mai eficientă pentru a scădea nivelul de agresivitate".

Aceasta sugerează că, în cazurile în care este necesară o terapie combinată pentru ADHD, carbamazepina nu ar trebui să fie prima alegere în combinație cu metilfenidatul.

Lipsa efectelor pro-colinergice

Un aspect important subliniat în studiu este lipsa activității pro-colinergice a metilfenidatului. Autorul sugerează că această lipsă de activitate pro-colinergică ar putea fi motivul pentru care combinația de metilfenidat și carbamazepină este mai puțin eficientă decât combinațiile care implică atomoxetina. Această observație indică faptul că carbamazepina nu compensează această lipsă de activitate pro-colinergică a metilfenidatului, făcând combinația mai puțin eficientă în tratamentul ADHD.

Eficacitate limitată în reducerea efectelor secundare

Deși studiul menționează că adăugarea carbamazepinei la metilfenidat pare să reducă efectele secundare adverse, această reducere nu este suficient de semnificativă pentru a justifica utilizarea sa. Autorul afirmă că:

"efectele secundare adverse ale metilfenidatului par să fie reduse atunci când este combinat cu carbamazepină, dar această reducere nu este însoțită de o îmbunătățire semnificativă a simptomelor ADHD."

Acest lucru sugerează că beneficiile adăugării carbamazepinei sunt limitate și nu justifică riscurile potențiale asociate cu utilizarea sa.

Complexitatea regimului de tratament

Utilizarea carbamazepinei în combinație cu metilfenidatul adaugă complexitate regimului de tratament pentru ADHD. Studiul sugerează că sunt necesare mai multe medicamente pentru a gestiona simptomele și efectele secundare, ceea ce poate duce la o aderență mai scăzută la tratament și la un risc crescut de interacțiuni medicamentoase. Această complexitate crescută a regimului de tratament poate fi deosebit de problematică pentru copiii și adolescenții cu ADHD, care pot avea deja dificultăți în a urma regimuri de tratament complicate.

Necesitatea unor studii suplimentare

Autorul subliniază necesitatea unor studii suplimentare pentru a investiga importanța activității pro-colinergice a psihostimulantelor în tratamentul ADHD.

Această afirmație sugerează că înțelegerea noastră actuală a eficacității carbamazepinei în tratamentul ADHD este incompletă și că sunt necesare mai multe cercetări înainte de a recomanda utilizarea sa pe scară largă.

În absența unor dovezi mai solide, utilizarea carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii și adolescenți rămâne discutabilă.

Concluzia studiului

În concluzie, studiul oferă mai multe argumente împotriva utilizării carbamazepinei în combinație cu metilfenidatul pentru tratamentul ADHD la copii și adolescenți, din următoarele motive:

• Eficacitatea redusă în comparație cu alte opțiuni de tratament;
• persistența efectelor secundare adverse;
• inferioritatea față de combinațiile cu atomoxetină;
• lipsa efectelor pro-colinergice;
• eficacitatea limitată în reducerea efectelor secundare;
• complexitatea crescută a regimului de tratament.

Toate acestea sunt motive întemeiate pentru a evita această abordare terapeutică. În absența unor dovezi mai solide și a unor studii suplimentare, carbamazepina nu pare să fie o opțiune optimă pentru tratamentul ADHD la această populație vulnerabilă.

Studiul 6 - Ghidul canadian privind farmacoterapia pentru comportamentul perturbator și agresiv la copiii și adolescenții cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburare de opoziție provocatoare sau tulburare de comportament

Gorman, D. A., Gardner, D. M., Murphy, A. L., Feldman, M., Bélanger, S. A., Steele, M. M., ... & Pringsheim, T. (2015). Canadian guidelines on pharmacotherapy for disruptive and aggressive behaviour in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, or conduct disorder. Canadian Journal of Psychiatry, 60(2), 62-76. https://doi.org/10.1177/070674371506000203

Studiul realizat de Gorman et al. (2015) oferă o analiză cuprinzătoare a eficacității și siguranței diferitelor medicamente utilizate pentru tratamentul comportamentului disruptiv și agresiv la copii și adolescenți cu ADHD, tulburare opozitională cu provocare (ODD) sau tulburare de conduită (CD).

În cadrul acestui studiu, carbamazepina a primit o recomandare puternică împotriva utilizării în tratamentul acestor afecțiuni, datorită calității slabe a dovezilor și efectelor adverse majore asociate.

Lipsa de eficacitate

Studiul oferă dovezi clare împotriva utilizării carbamazepinei la copiii și adolescenții cu ADHD și comportament agresiv. Conform tabelului 2, există doar un singur studiu controlat cu placebo care a evaluat eficacitatea carbamazepinei pentru agresivitate la copiii cu tulburare de conduită.

Acest studiu nu a găsit nicio diferență semnificativă între carbamazepină și placebo. Mai mult, calitatea dovezilor pentru acest studiu este evaluată ca fiind "foarte scăzută", ceea ce indică un nivel extrem de redus de încredere în rezultatele raportate.

Această lipsă de eficacitate demonstrată este în contrast puternic cu alte medicamente evaluate în studiu, cum ar fi psiho-stimulantele, atomoxetina și agoniștii alfa-2 precum guanfacina, care au arătat beneficii moderate până la mari în controlul comportamentului agresiv și perturbator.

Efecte adverse majore

În ciuda lipsei de eficacitate dovedite, carbamazepina prezintă o povară semnificativă de efecte secundare. Tabelul 3 clasifică efectele adverse ale carbamazepinei ca fiind "majore".

Acest lucru indică faptul că riscurile asociate cu utilizarea carbamazepinei sunt substanțiale și pot avea un impact semnificativ asupra calității vieții pacientului. Având în vedere lipsa de beneficii demonstrate, expunerea pacienților la aceste efecte adverse potențial grave nu poate fi justificată din punct de vedere etic sau medical.

Recomandare puternică împotriva utilizării

Pe baza acestor constatări, autorii studiului fac o recomandare puternică împotriva utilizării carbamazepinei pentru tratamentul agresivității la copiii și adolescenții cu tulburare de conduită.

Această recomandare este cea mai puternică categorie de recomandare negativă în sistemul GRADE utilizat în studiu, indicând că dovezile împotriva utilizării carbamazepinei sunt atât de convingătoare încât aproape toți pacienții informați ar alege să nu primească acest tratament.

Comparație cu alte opțiuni de tratament

Studiul evaluează numeroase alte opțiuni de tratament pentru comportamentul agresiv și perturbator la copiii și adolescenții cu ADHD, tulburare opoziționistă cu provocare (ODD) sau tulburare de conduită (CD). Multe dintre aceste alternative au demonstrat o eficacitate superioară și un profil de siguranță mai favorabil comparativ cu carbamazepina. De exemplu:

1. Psiho-stimulantele au primit o recomandare puternică în favoarea utilizării, cu dovezi de înaltă calitate care arată un beneficiu moderat până la mare și efecte secundare minore.
2. Atomoxetina și agoniștii alfa-2 (guanfacina și clonidina) au primit recomandări condiționale în favoarea utilizării, cu dovezi de calitate moderată până la înaltă pentru beneficii mici până la moderate.

În contrast, carbamazepina nu a demonstrat niciun beneficiu și are efecte adverse majore, plasând-o în mod clar la baza listei de opțiuni de tratament.

Monitorizare și gestionare complexă

Utilizarea carbamazepinei necesită o monitorizare atentă și o gestionare complexă a tratamentului. Studiul menționează că carbamazepina are cerințe de monitorizare, care pot include teste de sânge regulate și alte evaluări pentru a detecta și gestiona potențialele efecte adverse.

Această complexitate adăugată a tratamentului poate fi deosebit de problematică pentru copiii și adolescenții cu ADHD, care pot avea deja dificultăți în a adera la regimurile de tratament. Necesitatea unei monitorizări intensive crește, de asemenea, costurile și povara tratamentului atât pentru pacienți, cât și pentru sistemul de sănătate, fără a oferi beneficii demonstrate.

Lipsa de dovezi pe termen lung

Studiul subliniază lipsa generală de date privind efectele pe termen lung ale medicamentelor utilizate pentru tratarea comportamentului perturbator și agresiv la copii și adolescenți.

În cazul carbamazepinei, această lipsă de date pe termen lung este deosebit de îngrijorătoare, având în vedere efectele adverse majore cunoscute și lipsa de eficacitate demonstrată pe termen scurt. Fără informații despre efectele pe termen lung, nu se poate determina dacă eventualele beneficii ar putea apărea în timp sau dacă riscurile ar putea crește cu utilizarea prelungită.

Interferența cu alte tratamente

Având în vedere că mulți copii și adolescenți cu ADHD, ODD sau CD pot necesita tratamente multiple, utilizarea carbamazepinei ar putea interfera cu eficacitatea altor medicamente sau ar putea crește riscul de interacțiuni medicamentoase.

Studiul nu abordează în mod specific acest aspect pentru carbamazepină, dar subliniază importanța considerării întregului regim de tratament al pacientului. Introducerea unui medicament ineficient cu efecte adverse majore ar putea complica inutil schema de tratament și ar putea reduce aderența la alte terapii mai eficiente.

Implicații pentru practica clinică

Recomandarea puternică împotriva utilizării carbamazepinei are implicații semnificative pentru practica clinică. Conform explicației din Tabelul 1 a studiului, o recomandare puternică împotriva unei intervenții înseamnă că:

"majoritatea pacienților nu ar dori cursul de acțiune recomandat, și doar o mică proporție ar dori".

Pentru clinicieni, aceasta înseamnă că "majoritatea pacienților nu ar trebui să primească cursul de acțiune recomandat".

Prin urmare, prescrierea carbamazepinei pentru comportament agresiv la copiii și adolescenții cu ADHD sau tulburări de conduită ar fi contrară celor mai bune practici bazate pe dovezi și ar putea fi considerată sub-optimală sau chiar potențial dăunătoare pentru îngrijirea pacientului.

Concluzii și implicații

În concluzie, studiul prezintă un argument puternic și cuprinzător împotriva utilizării carbamazepinei pentru tratarea comportamentului agresiv și perturbator la copiii și adolescenții cu ADHD, ODD sau CD, din următoarele motive:

• lipsa de eficacitate demonstrată;
• efectele adverse majore;
• complexitatea monitorizării.

Toate acestea plasează carbamazepina ca o opțiune de tratament nerecomandată. În schimb, studiul indică faptul că medicamentele pentru ADHD, în special psiho-stimulantele, ar trebui să fie prima linie de tratament farmacologic pentru comportamentul perturbator și agresiv la această populație.

Alte opțiuni, cum ar fi atomoxetina, agoniștii alfa-2 sunt preferate față de carbamazepină datorită dovezilor mai solide privind eficacitatea și profilurilor de siguranță mai favorabile.

Aceste constatări subliniază importanța unei abordări bazate pe dovezi în tratarea problemelor comportamentale complexe la copii și adolescenți, precum și necesitatea de a cântări cu atenție beneficiile și riscurile oricărei intervenții farmacologice.

Studiul 7 - Farmacocinetica și farmacogenetica carbamazepinei la copii

Djordjevic, N., Jankovic, S. M., & Milovanovic, J. R. (2017). Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Carbamazepine in Children. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 42(5), 729-744. https://doi.org/10.1007/s13318-016-0397-3

Variabilitatea farmacocinetică ridicată

Studiul evidențiază o variabilitate farmacocinetică ridicată a carbamazepinei la copii, ceea ce face dificilă stabilirea unui regim de dozare optim și sigur. Autorii menționează că farmacocinetica carbamazepinei la copii este dependentă de vârstă și greutatea corporală, și este influențată semnificativ de regimul de dozare și co-medicație. Această variabilitate ridicată crește riscul de subdozare (care duce la ineficacitate) sau supradozare (care crește riscul de toxicitate) la copiii cu ADHD. De exemplu, studiul arată că clearance-ul carbamazepinei variază de la 0,05 la 0,1 l/h/kg la copii, ceea ce înseamnă o variație de 100% între diferite cazuri. Această variabilitate face foarte dificilă prescrierea unei doze adecvate și sigure pentru fiecare copil în parte.

Absorbție și biodisponibilitate incompleta și erratică

Studiul raportează că absorbția carbamazepinei la copii este adesea incompletă și erratică, cu variații interindividuale semnificative. Autorii menționează că biodisponibilitatea orală a carbamazepinei la copii este între 75% și 85%, ceea ce înseamnă că o parte semnificativă din doza administrată nu ajunge în circulația sistemică. Această absorbție incompletă și variabilă poate duce la concentrații plasmatice imprevizibile și, prin urmare, la un efect terapeutic inconsistent. Factorii care influențează absorbția includ modificări ale pH-ului gastric asociate cu dezvoltarea rapidă, rata de golire gastrică și motilitatea intestinală, activitatea variabilă a enzimelor implicate în metabolismul intestinal, și formularea medicamentului. Toate acestea complică și mai mult utilizarea carbamazepinei la copiii cu ADHD, unde este necesară o doză precisă și constantă pentru a obține efectul terapeutic dorit.

Interacțiuni medicamentoase complexe

Studiul subliniază complexitatea interacțiunilor medicamentoase ale carbamazepinei, care pot afecta semnificativ farmacocinetica sa la copii. De exemplu, co-administrarea cu inductori enzimatici precum fenobarbital, fenitoină sau primidonă crește semnificativ clearance-ul carbamazepinei și reduce concentrațiile plasmatice. Pe de altă parte, valproatul poate crește sau scădea clearance-ul carbamazepinei, în funcție de studiu. Aceste interacțiuni complică și mai mult managementul terapeutic al copiilor cu ADHD care pot avea nevoie de medicație combinată. Riscul de interacțiuni medicamentoase neașteptate crește complexitatea tratamentului și poate duce la efecte adverse sau la eșecul terapeutic.

Metabolizare complexă și variabilă

Carbamazepina are mai multe căi metabolice care implică numeroase enzime, inclusiv CYP3A4, CYP2C8, CYP3A5, CYP1A2 și CYP2C19. Studiul arată că activitatea acestor enzime poate varia semnificativ între indivizi din cauza polimorfismelor genetice. De exemplu, polimorfismul CYP3A5*3 poate afecta clearance-ul carbamazepinei, deși rezultatele sunt inconsistente între studii. Această variabilitate în metabolizare face dificilă predicția răspunsului individual la tratament și crește riscul de efecte adverse sau de ineficacitate terapeutică la copiii cu ADHD.

Autoinducție enzimatică

Un aspect important evidențiat în studiu este capacitatea carbamazepinei de a-și induce propriul metabolism. Autoinducția se dezvoltă rapid, de obicei în primele 2-4 săptămâni de tratament, și este completată la sfârșitul primei luni. Acest fenomen duce la o scădere a timpului de înjumătățire al carbamazepinei de la 29 la 14,6 ore după prima lună de administrare. Autoinducția complică și mai mult managementul dozelor la copiii cu ADHD, necesitând ajustări frecvente ale dozelor pentru a menține concentrațiile plasmatice terapeutice.

Variabilitatea legată de vârstă și greutate

Studiul subliniază că clearance-ul carbamazepinei este mai mare la copiii mici și scade odată cu maturizarea, atingând valorile adulte în jurul vârstei de 14-16 ani. Această variabilitate legată de vârstă și greutate face necesară o ajustare continuă a dozelor pe măsură ce copilul crește și se dezvoltă. Pentru copiii cu ADHD, care pot necesita tratament pe termen lung, această variabilitate adaugă un nivel suplimentar de complexitate în gestionarea terapiei și crește riscul de dozare inadecvată.

Lipsa de corelație între doză și concentrația plasmatică

Autorii raportează că există o corelație slabă sau inexistentă între dozele administrate de carbamazepină și concentrațiile sale serice sau plasmatice la copii. Aceasta înseamnă că este dificil de prezis concentrația plasmatică a medicamentului bazându-se doar pe doza administrată. Pentru copiii cu ADHD, unde controlul precis al simptomelor este crucial, această lipsă de predictibilitate poate duce la un control inadecvat al simptomelor sau la apariția efectelor adverse.

Necesitatea monitorizării terapeutice a medicamentului

Dată fiind variabilitatea farmacocinetică ridicată și lipsa de corelație între doză și concentrația plasmatică, studiul sugerează implicit necesitatea monitorizării terapeutice a medicamentului. Aceasta implică prelevări frecvente de sânge pentru a măsura concentrațiile plasmatice ale carbamazepinei, ceea ce poate fi stresant și inconfortabil pentru copiii cu ADHD. Monitorizarea frecventă crește, de asemenea, costurile tratamentului și poate afecta aderența la terapie.

Efecte adverse potențiale

Deși studiul se concentrează în principal pe aspectele farmacocinetice, menționează și potențialul de efecte adverse al carbamazepinei. Acestea includ sedare, erupții cutanate, ataxie și amețeli. La copiii cu ADHD, aceste efecte adverse pot interfera cu funcționarea cotidiană și performanța școlară, contracarând potențialele beneficii ale medicamentului.

Complexitatea genetică

Studiul evidențiază importanța factorilor genetici în farmacocinetica și farmacodinamica carbamazepinei. Se menționează mai multe variante genetice care pot influența răspunsul la carbamazepină, inclusiv polimorfisme ale genelor CYP3A5, CYP2C8, CYP1A2, ABCB1 și ABCC2. Această complexitate genetică face dificilă predicția răspunsului individual la tratament și crește riscul de variabilitate în eficacitate și siguranță la copiii cu ADHD.

Riscul de reacții adverse mediate de HLA

Studiul menționează asocierea dintre anumite alele HLA și riscul de reacții adverse severe la carbamazepină, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică. Deși aceste reacții sunt rare, ele pot fi potențial fatale. Pentru copiii cu ADHD, care pot necesita tratament pe termen lung, acest risc, chiar și mic, trebuie luat în considerare în comparație cu potențialele beneficii ale medicamentului.

Concluzia studiului

În concluzie, studiul oferă numeroase argumente împotriva utilizării carbamazepinei la copiii și adolescenții cu ADHD, din următoarele motive:

• variabilitatea farmacocinetică ridicată;
• absorbția erratică;
• interacțiunile medicamentoase complexe;
• metabolizarea variabilă;
• autoinducția enzimatică;
• variabilitatea legată de vârstă și greutate;
• lipsa de corelație între doză și concentrația plasmatică;
• necesitatea monitorizării terapeutice frecvente;
• potențialul de efecte adverse;
• complexitatea genetic.

Toate aceste aspecte fac din carbamazepină o opțiune terapeutică dificil de gestionat și potențial riscantă pentru această populație.

Acești factori pot duce la:

• un control inadecvat al simptomelor ADHD;
• apariția efectelor adverse și la dificultăți în aderența la tratament.

În lumina acestor informații, alte opțiuni terapeutice cu un profil farmacocinetic mai predictibil și mai ușor de gestionat ar putea fi mai adecvate pentru tratamentul ADHD la copii și adolescenți.

Studiul 8 - Efecte adverse ale carbamazepinei

Fricke-Galindo, I., Llerena, A., Jung-Cook, H., & López-López, M. (2018). Carbamazepine adverse drug reactions. Expert Review of Clinical Pharmacology, 11(7), 705-718. https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1486707

Incidența ridicată a reacțiilor adverse

Utilizarea carbamazepinei (CBZ) la copiii și adolescenții cu ADHD prezintă riscuri semnificative din cauza incidenței ridicate a reacțiilor adverse la medicament (ADR). Studiul raportează că aproximativ 70% dintre pacienții tratați cu antiepileptice dezvoltă cel puțin o reacție adversă. Această rată ridicată de ADR poate afecta semnificativ succesul tratamentului ADHD, având un impact negativ asupra calității vieții pacienților, îngreunând aderența la tratament și crescând probabilitatea întreruperii terapiei. Mai mult, ADR-urile asociate terapiei cu antiepileptice reprezintă o cauză majoră de dizabilitate, morbiditate și mortalitate, precum și o povară substanțială asupra costurilor sistemului de sănătate.

Complexitatea farmacocinetică

Carbamazepina prezintă o farmacocinetică complexă care complică utilizarea sa la copii și adolescenți. Studiul menționează că CBZ este metabolizată aproape în întregime în ficat prin reacții de epoxidare și hidroxilare. Timpul de înjumătățire al CBZ variază în funcție de vârstă, fiind mai scurt la copii (aproximativ 10 ore) și mai lung la pacienții vârstnici (30-50 ore). În plus, CBZ își induce propria metabolizare, ceea ce duce la o creștere a clearance-ului și, în consecință, la o scădere a timpului de înjumătățire. Acest lucru necesită ajustări ale dozei după 2-3 săptămâni de tratament, complicând gestionarea terapiei la copiii și adolescenții cu ADHD.

Metabolitul activ și potențial toxic

Un aspect deosebit de îngrijorător al utilizării CBZ la copii și adolescenți este formarea metabolitului CBZ-10,11-epoxid. Acest metabolit este farmacologic activ și potențial toxic datorită capacității sale de a forma aducți proteici covalenți. Nivelurile plasmatice ale CBZ-10,11-epoxidului prezintă o variabilitate interindividuală semnificativă, reprezentând 15-55% din concentrațiile totale de CBZ la adulți și 5-81% la copii. Această variabilitate mare face dificilă prezicerea nivelurilor de metabolit activ și, prin urmare, a eficacității și siguranței tratamentului la pacienții tineri cu ADHD.

Reacții adverse cutanate severe

Carbamazepina este asociată cu un risc semnificativ de reacții adverse cutanate severe (cADR), care pot fi deosebit de periculoase pentru copii și adolescenți. Studiul raportează că CBZ prezintă un risc relativ mai mare de cADR comparativ cu alte antiepileptice. Un studiu multinațional de caz-control a estimat un risc multivariat pentru cADR severe induse de CBZ de 72 (95% CI: 23-225), cel mai mare risc dintre mai multe medicamente comune care induc cADR severe. Aceste reacții pot include sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (TEN) și sindromul DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), care pot fi potențial fatale.

Hepatotoxicitate

CBZ poate induce leziuni hepatice, care pot fi deosebit de periculoase pentru copiii și adolescenții cu ADHD. Studiul menționează că leziunile hepatice induse de CBZ pot apărea sub formă hepatocelulară, colestatică sau mixtă și pot dura între 30 și 90 de zile. Deși rare, consecințele pot fi foarte grave, ducând la deces sau transplant hepatic din cauza insuficienței hepatice acute. Mecanismele care stau la baza hepatotoxicității induse de CBZ nu sunt pe deplin înțelese, ceea ce face dificilă prevenirea și gestionarea acestui risc la pacienții tineri.

Tulburări hematologice

Utilizarea CBZ la copii și adolescenți cu ADHD prezintă riscul de tulburări hematologice severe, inclusiv anemia aplastică, agranulocitoza și pancitopenia. Studiul raportează o incidență estimată a acestor tulburări între 1:38.000 și 1:10.800. Anemia aplastică, în special, este una dintre cele mai temute complicații idiosincrazice ale tratamentului medicamentos, cu o rată de mortalitate de 10%. CBZ este unul dintre cele mai frecvente antiepileptice care cauzează anemia aplastică indusă de medicamente, un studiu de caz-control retrospectiv raportând că expunerea la antiepileptice, în special CBZ și acid valproic, a fost asociată cu o creștere de nouă ori a riscului de anemie aplastică.

Tulburări osoase

CBZ poate duce la tulburări osoase la copiii și adolescenții cu ADHD, ceea ce poate avea consecințe pe termen lung asupra sănătății lor. Studiul raportează că CBZ induce enzimele citocromului P450, ceea ce poate duce la alterări ale metabolismului, cum ar fi hipocalcemie, hipofosfatemie, niveluri serice reduse de vitamina D și o creștere a nivelurilor de parathormon. Aceste modificări pot duce la o densitate minerală osoasă scăzută, cu o prevalență raportată de 80% a densității minerale osoase scăzute, 48,2% prevalență a osteopeniei și 31,8% prevalență a osteoporozei în rândul pacienților adulți cu epilepsie. În plus, s-a raportat o creștere semnificativă a riscului de fracturi în rândul pacienților tratați cu antiepileptice, iar acest risc este mai mare pentru CBZ (OR = 1,81, 95% CI = 1,46-2,23) decât pentru alte antiepileptice.

Disfuncție auditivă și vestibulară

Utilizarea CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD poate duce la disfuncții auditive și vestibulare. Studiul menționează cazuri de pierdere a auzului reversibilă sau ireversibilă asociată cu utilizarea CBZ. În plus, deficite în percepția înălțimii sunetelor muzicale au fost asociate cu tratamentul cu CBZ. Unele reacții adverse comune induse de CBZ, cum ar fi amețeala, ataxia, dezechilibrul și nistagmusul, pot fi considerate ca dovezi ale efectelor toxice ale CBZ asupra cerebelului, precum și asupra sistemelor vestibulare centrale și periferice. Aceste efecte pot avea un impact semnificativ asupra calității vieții copiilor și adolescenților, afectându-le capacitatea de a participa la activități școlare și sociale.

Efecte teratogene

Deși este mai puțin relevant pentru copiii și adolescenții cu ADHD, este important de menționat că CBZ prezintă un risc semnificativ de efecte teratogene. Studiul raportează o creștere a riscului de malformații congenitale datorate expunerii intrauterine la CBZ, inclusiv defecte ale tubului neural, anomalii cardiovasculare și ale tractului urinar și palatoschizis. Aceste riscuri ar trebui luate în considerare în cazul adolescentelor cu ADHD care ar putea rămâne însărcinate în timpul tratamentului cu CBZ.

Interacțiuni medicamentoase

CBZ este frecvent prescris în combinație cu alte medicamente, ceea ce duce la posibilitatea unor interacțiuni medicamentoase semnificative. Studiul menționează că cele mai importante interacțiuni care afectează farmacocinetica CBZ sunt cele care duc la inducerea sau inhibarea metabolismului său. Având în vedere că CBZ are un indice terapeutic îngust, creșterea concentrațiilor plasmatice ar putea fi asociată cu greață, vărsături, somnolență, confuzie și tulburări de vedere. Aceste interacțiuni complică și mai mult gestionarea tratamentului la copiii și adolescenții cu ADHD, care pot necesita alte medicamente pentru comorbidități.

Complexitatea monitorizării terapeutice

Utilizarea CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD necesită o monitorizare terapeutică complexă și frecventă. Studiul recomandă monitorizarea atentă a răspunsului pacientului și a concentrațiilor plasmatice de CBZ, în special la pacienții simptomatici. În plus, se recomandă monitorizarea de rutină a numărătorilor complete ale celulelor sanguine, a reticulocitelor și a trombocitelor săptămânal, precum și efectuarea testelor funcției hepatice lunar. Această monitorizare intensivă poate fi dificilă și stresantă pentru copiii și adolescenții cu ADHD și familiile lor, și poate duce la o aderență scăzută la tratament.

Variabilitatea genetică și riscul de reacții adverse

Studiul evidențiază importanța factorilor genetici în determinarea riscului de reacții adverse la CBZ. În special, anumite alele HLA au fost puternic asociate cu riscul de reacții adverse cutanate severe induse de CBZ. De exemplu, alela HLA-B15:02 a fost asociată cu SJS/TEN indus de CBZ la pacienții de origine asiatică, în timp ce alela HLA-A31:01 a fost asociată cu cADR induse de CBZ în populațiile europene. Această variabilitate genetică face dificilă prezicerea riscului individual de reacții adverse la copiii și adolescenții cu ADHD, necesitând potențial testare genetică înainte de inițierea tratamentului.

Concluzia studiului

În concluzie, utilizarea carbamazepinei la copiii și adolescenții cu ADHD prezintă numeroase riscuri și provocări:

• Incidența ridicată a reacțiilor adverse;
• complexitatea farmacocinetică;
• formarea metabolitului activ și potențial toxic;
• riscul de reacții adverse cutanate severe;
• hepatotoxicitate;
• tulburări hematologice și osoase;
• disfuncții auditive și vestibulare;
• potențialul teratogen;
• interacțiunile medicamentoase complexe;
• necesitatea unei monitorizări terapeutice intensive.

Toate acestea fac din CBZ o opțiune de tratament problematică pentru această populație vulnerabilă. Variabilitatea genetică în răspunsul la CBZ adaugă un nivel suplimentar de complexitate în gestionarea tratamentului.

Având în vedere aceste provocări și riscuri semnificative, utilizarea CBZ la copiii și adolescenții cu ADHD ar trebui să fie considerată cu mare precauție, iar alte opțiuni de tratament cu un profil de siguranță mai favorabil ar trebui explorate în primul rând.

Ce spun ghidurile de autoritate internațională despre utilizarea carbamazepinei la copiii cu ADHD?

Conform ghidurilor internaționale, utilizarea carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii nu este recomandată. Aceste ghiduri includ:

• Ghidul Institutului Național pentru Sănătate și Excelență din Marea Britanie (NICE NG87);
• Ghidurile Grupului European de Ghiduri pentru ADHD (EAGG - European ADHD Guidelines Group);
• Ghidurile Academiei Americane de Pediatrie (AAP - American Academy of Pediatrics);
• Ghidul australian de practică clinică bazată pe dovezi pentru ADHD (AEBCPG - Australian Evidence-Based Clinical Practice Guidelines for ADHD).

Acestea se bazează pe dovezi riguroase care subliniază riscurile și eficacitatea scăzută a acestui medicament în gestionarea simptomelor ADHD.

Ghidul NICE NG87

NICE NG87 nu menționează carbamazepina ca o opțiune de tratament pentru ADHD la copii. În schimb, recomandă utilizarea medicamentelor psihostimulante, precum metilfenidatul și lisdexamfetamina, datorită profilului lor de siguranță și eficacitate superioară.

Lipsa menționării carbamazepinei în aceste ghiduri indică faptul că nu există dovezi suficiente pentru a susține utilizarea sa în tratamentul ADHD (NICE guideline NG87, 2018).

Ghidurile European ADHD Guidelines Group (EAGG)

European ADHD Guidelines Group (EAGG) recomandă utilizarea medicamentelor aprobate și bine studiate, cum ar fi metilfenidatul și atomoxetina, pentru tratamentul ADHD la copii și adolescenți.

Aceste ghiduri nu includ carbamazepina ca opțiune de tratament, subliniind necesitatea unor terapii bazate pe dovezi solide și cu un profil de siguranță adecvat (Ghidurile EAGG, 2020).

Ghidul American Academy of Pediatrics (AAP)

Ghidurile AAP pentru evaluarea și tratamentul ADHD la copii și adolescenți nu recomandă carbamazepina. AAP subliniază importanța utilizării medicamentelor aprobate care au demonstrat eficacitate și siguranță prin studii clinice extinse, precum metilfenidatul și alte stimulante.

În plus, AAP subliniază necesitatea evaluării și gestionării condițiilor comorbide, cum ar fi tulburările de anxietate și depresia, care pot complica tratamentul ADHD (Ghidul AAP, 2018).

Ghidul Australian Evidence-Based Clinical Practice

Ghidul australian pentru ADHD, publicat de Australasian ADHD Professionals Association (AADPA), nu include carbamazepina în lista medicamentelor recomandate pentru tratamentul ADHD.

Ghidul se concentrează pe utilizarea medicamentelor aprobate care au demonstrat eficacitate și siguranță în studii clinice riguroase și subliniază importanța unui tratament bazat pe dovezi.

Ghidul recomandă medicamente precum metilfenidatul și atomoxetina și pune accent pe monitorizarea atentă a tratamentului și ajustarea dozelor pentru a maximiza eficacitatea și a minimiza riscurile (Australian Evidence-Based Clinical Practice Guideline For ADHD, 2022).

Citește și:

Protocoale terapeutice ADHD românești și europene (sinteză)

Acest articol detaliază protocoalele terapeutice pentru ADHD, oferind îndrumări despre cum să navigăm printre recomandările contradictorii ale medicilor, cu referințe la protocoalele CNAS, European Guidelines Group, European Network of ADHD și NICE NG87 pentru o înțelegere profundă și informată.

About ADHD RomâniaAndrei Hodorog Ph. D.

ADHD la copii și adolescenți: Practică bazată pe dovezi EAGG

Deși există discrepanțe între studii și ghiduri clinice, este necesară o abordare personaliză și bazată pe dovezi. Articolul publicat în European Journal of Child and Adolescent Psychiatry evidențiază importanța considerării prejudecăților și calitatății datelor în evaluarea abordărilor în ADHD.

About ADHD RomâniaAndrei Hodorog Ph. D.

Autism și ADHD - coexistență și suprapuneri neurobiologice

Când auzim despre autism și ADHD, ne-am putea gândi la două moduri de a fi distincte, dar realitatea este mult mai complexă. Conform ultimelor manuale de diagnostic, o persoană care este autistă poate avea și ADHD și vice-versa.

About ADHD RomâniaAndrei Hodorog Ph. D.

Concluzie - riscurile asociate cu utilizarea carbamazepinei

Carbamazepina poate provoca reacții cutanate grave, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, care sunt potențial fatale. De asemenea, există riscul de hepatotoxicitate și hiponatremie, care pot duce la complicații severe.

Copiii prezintă o variabilitate mare în modul în care metabolizează carbamazepina, ceea ce face dificilă stabilirea unei doze sigure și eficiente. Acest lucru necesită monitorizare constantă și ajustări frecvente ale dozelor, complicând gestionarea tratamentului.

Studiile clinice NU au demonstrat un beneficiu semnificativ al carbamazepinei în ameliorarea simptomelor ADHD comparativ cu placebo sau alte medicamente aprobate. De exemplu, un studiu controlat dublu-orb a arătat că clonidina este mai eficientă decât carbamazepina în tratamentul hiperactivității și impulsivității la copii.

Ghidurile internaționale și dovezile clinice actuale NU susțin utilizarea carbamazepinei în tratamentul ADHD la copii. Riscurile asociate cu reacțiile adverse severe, variabilitatea farmacocinetică și eficacitatea limitată fac ca acest medicament să nu fie o opțiune viabilă.

În schimb, se recomandă utilizarea medicamentelor psihostimulante și a altor terapii aprobate care au demonstrat siguranță și eficacitate în studii clinice riguroase.

Aceasta este o abordare esențială pentru a asigura un management sigur și eficient la copiii și adolescenții cu ADHD.

Bonus pentru profesioniști: Pericolele inducției enzimatice - Ce ar trebui determinat dacă totuși se consideră carbamazepina?

Conform studiului:

Yin, X., Cicali, B., Rodriguez-Vera, L., Lukacova, V., Cristofoletti, R., & Schmidt, S. (2024). Applying Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Interpret Carbamazepine's Nonlinear Pharmacokinetics and Its Induction Potential on Cytochrome P450 3A4 and Cytochrome P450 2C9 Enzymes. Pharmaceutics, 16(6), 737. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16060737

Inducția enzimatică și farmacocinetica neliniară a carbamazepinei

Carbamazepina (CBZ) prezintă o farmacocinetică neliniară complexă, care este influențată în mod semnificativ de capacitatea sa de autoinducție enzimatică. Studiul arată că CBZ își induce propria metabolizare prin stimularea enzimelor citocromului P450, în special CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8 și CYP2B6.

Acest proces de autoinducție începe rapid după inițierea tratamentului și poate duce la o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale CBZ în timp, necesitând ajustări ale dozei pentru a menține eficacitatea terapeutică.

Modelul farmacocinetic bazat pe fiziologie (PBPK) dezvoltat în acest studiu a demonstrat că, în cazul dozelor multiple de CBZ, atât absorbția neliniară datorată solubilității scăzute, cât și clearance-ul sistemic crescut datorită autoinducției contribuie la comportamentul farmacocinetic neliniar observat.

Simulările au arătat că AUC0-inf/doză scade aproximativ de 2 ori în intervalul de doze de 50-800 mg, în timp ce clearance-ul crește de 1.64 ori pentru tabletele cu eliberare imediată și de 1.71 ori pentru perfuzia intravenoasă.

Impactul formulării cu eliberare prelungită asupra autoinducției

Formulările de CBZ cu eliberare prelungită (retard) pot exacerba efectele autoinducției enzimatice. Datorită eliberării prelungite a medicamentului, expunerea enzimelor hepatice la CBZ este mai îndelungată, ceea ce poate duce la o stimulare mai susținută a inducției enzimatice.

Acest lucru poate rezulta într-o inducție mai pronunțată și mai persistentă a enzimelor metabolizante, ducând la o scădere mai rapidă și mai substanțială a concentrațiilor plasmatice ale CBZ în timp.

Modelul PBPK a arătat că concentrațiile hepatice de CBZ sunt mai mici decât valorile Km ale enzimelor majore CYP3A4 și CYP3A5, sugerând că aceste enzime sunt probabil nesaturate atât în enterocite, cât și în ficat. Acest lucru implică faptul că formulările cu eliberare prelungită pot menține o expunere mai constantă a acestor enzime la CBZ, potențând astfel efectul de autoinducție.

Toleranța și dependența

Autoinducția rapidă și susținută a metabolismului CBZ poate contribui la dezvoltarea toleranței. Pe măsură ce enzimele metabolizante sunt induse, eficacitatea CBZ poate scădea în timp, necesitând doze mai mari pentru a menține efectul terapeutic.

Acest fenomen poate fi mai pronunțat în cazul formulărilor cu eliberare prelungită, unde expunerea enzimelor la CBZ este mai constantă și mai îndelungată.

Studiul a arătat că inducția enzimatică poate duce la o creștere de până la 1,71 ori a clearance-ului CBZ în cazul dozelor multiple. Această creștere a clearance-ului poate explica parțial dezvoltarea toleranței și necesitatea de a crește dozele în timp.

Dificultăți în întreruperea tratamentului

Formulările de CBZ cu eliberare prelungită pot face mai dificilă întreruperea tratamentului. Datorită inducției enzimatice mai pronunțate și mai susținute, întreruperea bruscă a tratamentului poate duce la o scădere rapidă a concentrațiilor plasmatice de CBZ, potențând riscul de simptome de sevraj sau recădere a crizelor epileptice.

Modelul PBPK a demonstrat că efectul de autoinducție persistă chiar și după întreruperea tratamentului, clearance-ul CBZ rămânând crescut pentru o perioadă după oprirea administrării. Acest lucru sugerează că deinducția enzimatică se produce mai lent în cazul formulărilor cu eliberare prelungită, ceea ce poate complica procesul de întrerupere a tratamentului.

Considerații pentru pacienții cu insuficiență hepatică

Pentru pacienții cu insuficiență hepatică, utilizarea CBZ, în special a formulărilor cu eliberare prelungită, necesită o atenție deosebită. Studiul a arătat că metabolismul hepatic joacă un rol crucial în eliminarea CBZ, cu CYP3A4 și CYP3A5 fiind enzimele principale implicate. În cazul pacienților cu funcție hepatică compromisă, capacitatea de metabolizare a CBZ poate fi redusă, ducând la concentrații plasmatice mai mari și un risc crescut de toxicitate.

Modelul PBPK a evidențiat importanța clearance-ului hepatic în farmacocinetica CBZ. Pentru pacienții cu insuficiență hepatică, acest clearance poate fi semnificativ redus, alterând profilul farmacocinetic al medicamentului. În aceste cazuri, formulările cu eliberare imediată pot oferi un control mai bun asupra expunerii la medicament și pot facilita ajustarea dozelor în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate.

Recomandări pentru optimizarea terapiei cu CBZ

1. Monitorizarea terapeutică a medicamentului: Studiul subliniază importanța monitorizării concentrațiilor plasmatice de CBZ, în special în primele săptămâni de tratament când autoinducția este cea mai pronunțată. Acest lucru permite ajustarea dozelor pentru a menține concentrațiile în intervalul terapeutic.
2. Titrarea dozei: Inițierea tratamentului cu doze mici și creșterea treptată poate ajuta la minimizarea efectelor adverse și la adaptarea la autoinducția enzimatică.
3. Evaluarea funcției hepatice: Pentru pacienții cu insuficiență hepatică, se recomandă evaluarea regulată a funcției hepatice și ajustarea dozelor în consecință.
4. Alegerea formulării: În cazuri specifice, cum ar fi pacienții cu insuficiență hepatică sau cei cu risc crescut de dependență, formulările cu eliberare imediată pot oferi un control mai bun asupra expunerii la medicament.
5. Planificarea întreruperii tratamentului: Pentru pacienții care necesită întreruperea tratamentului, se recomandă o reducere treptată a dozei pentru a permite deinducția enzimatică și a minimiza riscul de simptome de sevraj.

În concluzie, înțelegerea complexă a farmacocinetii neliniare a CBZ și a efectelor sale de autoinducție, așa cum este demonstrată de modelul PBPK din acest studiu, este esențială pentru optimizarea terapiei cu CBZ.

Aceasta este deosebit de importantă în cazul utilizării formulărilor cu eliberare prelungită, care pot exacerba efectele de autoinducție și complica managementul terapeutic pe termen lung.

Abonați-vă la 💌 newsletter!

Selectați 💖 About ADHD România VIP (29 RON / lună) pentru susținere constantă! Pentru abonare, introduceți adresa dvs. de e-mail mai jos și faceți clic pe butonul Abonare. În fereastra afișată, selectați al doilea pachet dacă doriți să susțineți.

Abonare

Email sent! Check your inbox to complete your signup.

Nu vă vom bombarda cu spam. Vă puteți dezabona oricând prin sistemul securizat Stripe. Acest mesaj este afișat doar vizitatorilor neautentificați și va dispărea odată cu abonarea și autentificarea în contul de abonat.