Utilizarea L-Dopa pentru ameliorarea simptomelor ADHD implică mai multe ⚠️ riscuri potențiale, în principal din cauza efectelor sale farmacologice și a efectelor secundare documentate în alte contexte, cum ar fi tratamentul bolii Parkinson. Este esențial să abordați utilizarea sa cu prudență și cu o înțelegere aprofundată a acestor riscuri.
L-Dopa, cunoscută și sub numele de levodopa, este utilizată în principal în tratamentul bolii Parkinson datorită rolului său de precursor al dopaminei, un neurotransmițător implicat în multe procese cognitive.
În timp ce unele studii sugerează că L-Dopa poate avea efecte pozitive asupra funcțiilor cognitive, cum ar fi memoria în contexte specifice, cum ar fi reducerea deficiențelor cognitive induse de alte tratamente în modelele animale, impactul său direct asupra simptomelor ADHD NU este bine documentat (Barnhardt et al., 2023; Liu et al., 2000).
În plus, s-a demonstrat că L-Dopa modulează procesele de memorie în timpul somnului la adulții în vârstă, dar efectele sale asupra concentrării și memoriei la persoanele cu ADHD rămân neclare (Liu et al., 2000).
Bazele neurobiologice ale ADHD și rolul potențial al L-Dopa
Bazele neurobiologice ale ADHD sugerează o interacțiune complexă a sistemelor de neurotransmițători, în special dopamina și noradrenalina, care sunt implicate în atenția și controlul impulsurilor (Tian et al., 2022; Grimm et al., 2022).
Cu toate acestea, administrarea de L-Dopa la pacienții cu ADHD ridică preocupări cu privire la eficacitate, efecte adverse și potențiale consecințe pe termen lung.
Cercetările recente, care au deplasat în mod semnificativ accentul de la producția de dopamină la eliberarea acesteia la nivelul sinapselor neuronale, reprezintă o evoluție crucială și lămuritoare în înțelegerea noastră a neurobiologiei ADHD. Această schimbare este de o importanță capitală pentru evaluarea eficacității unor tratamente precum L-Dopa și stimulente precum metilfenidatul și amfetaminele.
Ipoteza conform căreia ADHD este caracterizat de o eliberare deficitară a dopaminei, mai degrabă decât de o producție insuficientă, este susținută de cercetări care indică faptul că dereglarea dopaminei în ADHD implică mecanisme complexe, dincolo de simplele deficite de producție.
Reducerea eliberării dopaminei în ADHD
Cercetările sugerează că ADHD poate implica un dezechilibru între eliberarea tonică și fazică a dopaminei, mai degrabă decât o simplă deficiență în producția de dopamină. Acest dezechilibru poate afecta învățarea prin întărire și răspunsurile comportamentale, care sunt caracteristice simptomelor ADHD (Véronneau-Veilleux et al., 2022).
Rolul L-DOPA în Parkinson
L-DOPA este un precursor al dopaminei și este utilizat în mod obișnuit pentru a crește nivelul de dopamină în afecțiuni precum boala Parkinson. Cu toate acestea, eficacitatea sa pentru ADHD este discutabilă. L-DOPA crește în primul rând producția de dopamină, dar nu abordează mecanismele specifice de eliberare implicate în ADHD.
În boala Parkinson, L-DOPA poate duce la eliberarea de dopamină dereglementată datorită conversiei sale în neuronii serotoninergici, care nu au mecanisme de feedback adecvate (Muñoz și colab., 2020; Miguelez și colab., 2017). Acest lucru sugerează că simpla creștere a producției de dopamină ar putea să nu rezolve disfuncția de bază în ADHD și ar putea exacerba potențial dezechilibrele neurochimice.
Mecanisme de eliberare a dopaminei
Reglarea presinaptică a dopaminei, inclusiv controlul eliberării dopaminei, este esențială pentru menținerea echilibrului dopaminergic. Se consideră că deficiențele acestei reglări contribuie la simptomele observate în ADHD (Véronneau-Veilleux et al., 2022). Acest lucru susține ideea că problemele de bază în ADHD sunt mai degrabă legate de eliberarea și reglarea dopaminei decât doar de producția de dopamină.
În timp ce producția de dopamină este esențială, natura complexă a ADHD sugerează că eliberarea și reglarea afectată joacă un rol semnificativ și provocator. Astfel, tratamente precum L-DOPA, care se concentrează în principal pe producția de dopamină, pot fi mai puțin eficiente în abordarea problemelor de bază ale ADHD.
Stimulante și ADHD: Direcționarea eliberării dopaminei și a funcției cortexului prefrontal
Stimulantele precum metilfenidatul și amfetaminele sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) datorită efectelor lor precise și specifice asupra eliberării de dopamină și a activității în cortexul prefrontal (PFC). Această secțiune explorează modul în care aceste stimulente, cu acțiunile lor specifice, ajută la abordarea disfuncțiilor specifice observate în ADHD.
Metilfenidatul, un stimulent utilizat pe scară largă, crește eliberarea de dopamină prin blocarea transportorului de dopamină. Acest efect este deosebit de pronunțat în striatum și cortexul prefrontal, regiuni ale creierului esențiale pentru funcțiile executive precum atenția, planificarea și controlul impulsurilor. Creșterea eliberării de dopamină în aceste zone este asociată cu îmbunătățirea performanțelor cognitive, în special în sarcinile care necesită atenție susținută și controlul impulsurilor (Kodama și colab., 2017; Kieling și colab., 2008).
L-DOPA, utilizat în mod obișnuit în boala Parkinson, crește în primul rând producția de dopamină, mai degrabă decât să vizeze în mod explicit semnalizarea dopaminei în cortexul prefrontal. Spre deosebire de stimulente precum metilfenidatul, L-DOPA nu oferă același nivel de intervenție specifică pentru deficitele funcției executive observate în ADHD (Tseng și colab., 2022). Acțiunea direcționată a stimulentelor asupra PFC este crucială pentru abordarea eficientă a simptomelor de neatenție și impulsivitate (Budrow și colab., 2023).
Pe de altă parte, stimulentele cresc tonusul catecolaminergic, afectând în special căile dopaminei și noradrenalinei în PFC. Această modulare îmbunătățește reglarea atenției și controlul impulsurilor, abordând direct simptomele de bază ale ADHD. În schimb, efectele dopaminergice mai largi ale L-DOPA pot duce la probleme precum dischinezia, ceea ce face ca stimulentele să fie mai precise în rezultatele lor terapeutice pentru ADHD (Tseng et al., 2022; Budrow et al., 2023).
În general, acțiunea direcționată a stimulentelor asupra PFC și capacitatea lor de a modula eliberarea dopaminei le face eficiente în tratarea ADHD, în special în îmbunătățirea funcțiilor executive care sunt de obicei afectate în ADHD.
L-Dopa poate provoca fluctuații semnificative ale nivelului de dopamină, putând duce la efecte secundare grave și la perturbarea sistemului de recompensă al creierului. În schimb, stimulentele oferă o modulare mai controlată a sistemului dopaminergic, reducând riscul de efecte secundare severe și menținând funcționarea echilibrată a circuitelor de recompensă (Schrantee și colab., 2016).
Ca atare, dintr-o perspectivă neuroștiințifică, dovezile par să susțină că stimulentele sunt o abordare terapeutică mai adecvată pentru ADHD decât L-Dopa. Acestea abordează direct problema afectării eliberării dopaminei, îmbunătățesc funcționarea cortexului prefrontal și oferă o modulare precisă a sistemului dopaminergic, ceea ce le face mai eficiente în ameliorarea simptomelor ADHD și oferă un profil de siguranță mai bun.
Eficacitatea și riscurile L-Dopa în tratamentul ADHD
Unul dintre principalele riscuri asociate cu utilizarea L-Dopa în ADHD este variabilitatea răspunsurilor individuale la tratamentele dopaminergice. Cercetările indică faptul că, deși L-Dopa poate spori semnalizarea dopaminergică, aceasta NU îmbunătățește în mod constant simptomele ADHD la toți pacienții (England et al., 2011; Keller et al., 2021).
De exemplu, un studiu controlat randomizat a constatat că L-Dopa NU a îmbunătățit semnificativ simptomele ADHD sau măsurile neuropsihometrice la copiii cu vârsta cuprinsă între 7 și 12 ani (England et al., 2011).
Această lipsă de eficacitate poate fi atribuită naturii eterogene a ADHD, unde diferite subtipuri pot răspunde diferit la agenții dopaminergici.
În plus, a fost documentat potențialul L-Dopa de a exacerba anumite simptome, cum ar fi impulsivitatea, ceea ce ridică îngrijorări cu privire la siguranța sa generală în această populație (Pine și colab., 2010).
Efecte secundare și complicații potențiale
Un alt risc semnificativ este potențialul de efecte adverse asociate cu tratamentul cu L-Dopa. Se știe că administrarea cronică de L-Dopa duce la dischinezie, o afecțiune caracterizată prin mișcări involuntare, care poate afecta grav calitatea vieții (Lindsley & Hopkins, 2017).
Acest efect advers este deosebit de îngrijorător la copii, deoarece dezvoltarea de modele motorii anormale poate interfera cu activitățile zilnice și interacțiunile sociale.
În plus, L-Dopa poate induce fluctuații ale dispoziției și comportamentului, unii pacienți prezentând simptome anxioase sau depresive crescute (Rihmer et al., 2017). Aceste modificări ale dispoziției pot complica tabloul clinic în ADHD, unde dereglarea emoțională este deja o problemă prevalentă.
L-Dopa este bine cunoscută pentru faptul că provoacă dischinezie indusă de L-Dopa (LID), care implică mișcări involuntare. Acest efect secundar este documentat în special la pacienții cu boala Parkinson supuși unui tratament pe termen lung cu L-Dopa (Nascimento et al., 2023).
Deși pentru boala Parkinson sunt utilizate de regulă doze mari, riscul de dischinezie NU poate fi exclus în totalitate, indiferent de doză.
Provocări farmacocinetice și interacțiuni medicamentoase
Farmacocinetica L-Dopa poate duce la provocări în atingerea nivelurilor terapeutice optime. Conversia L-Dopa în dopamină este influențată de diverși factori, inclusiv aportul alimentar și prezența aminoacizilor concurenți, care pot limita eficacitatea acesteia (Tabrisi, 2023). Această variabilitate necesită o monitorizare atentă și ajustări potențiale ale dozei, care pot să NU fie fezabile într-o populație pediatrică.
În plus, interacțiunea L-Dopa cu alte medicamente prescrise în mod obișnuit pentru ADHD, cum ar fi stimulentele, ridică îngrijorări cu privire la potențialele interacțiuni farmacologice care ar putea exacerba efectele secundare sau diminua efectele terapeutice (Kittel-Schneider și colab., 2022).
Impactul neurochimice și potențiale efecte pe termen lung
Efectele neurochimice ale L-Dopa justifică, de asemenea, luarea în considerare. În timp ce L-Dopa vizează creșterea nivelului de dopamină, stimularea dopaminergică excesivă poate duce la neurotoxicitate și stres oxidativ, în special în sistemele serotoninergice (Stansley & Yamamoto, 2013).
Această neurotoxicitate este o preocupare critică, având în vedere că ADHD este asociat cu dereglarea mai multor sisteme de neurotransmițători, inclusiv serotonina, care joacă un rol în reglarea dispoziției și a comportamentului (Tian et al., 2022; Grimm et al., 2022). Potențialul L-Dopa de a perturba echilibrul delicat al sistemelor de neurotransmițători la pacienții cu ADHD ar putea duce la complicații neprevăzute, inclusiv agravarea simptomelor ADHD sau apariția unor noi simptome psihiatrice.
Cercetările indică faptul că L-Dopa poate duce la reacții neuroinflamatorii, în special în striatum, care ar putea contribui la dischinezie (Nascimento et al., 2023). Această reacție inflamatorie ar putea avea potențial efecte adverse asupra funcției cerebrale, deși impactul său specific asupra simptomelor ADHD NU este bine înțeles.
S-a demonstrat de asemenea că tratamentul cu L-Dopa afectează procesele de metilare din creier, ceea ce ar putea avea implicații pentru efectele sale secundare (Liu și colab., 2000).
Deși consecințele exacte ale acestor modificări NU sunt pe deplin înțelese, ele sugerează potențiale modificări ale expresiei genelor care ar putea afecta diverse funcții neurologice.
Riscuri specifice asociate cu agoniștii dopaminei
Utilizarea agoniștilor direcți ai dopaminei (printre care se află și L-Dopa), pentru a gestiona simptomele ADHD poate prezenta mai multe riscuri din cauza efectelor lor farmacologice și a potențialelor efecte adverse:
Dereglarea nivelurilor de dopamină
Agoniștii direcți ai dopaminei pot modifica nivelurile de dopamină din creier, putând duce la dereglare. Această dereglare poate duce la efecte secundare precum schimbări de dispoziție, impulsivitate și chiar exacerbarea simptomelor ADHD în unele cazuri (Limandri, 2020).
Potențial de dependență
Datorită efectelor lor asupra căilor de recompensă ale creierului, agoniștii dopaminei pot avea potențial de dependență mult mai ridicat decât stimulantele. Acest lucru este deosebit de îngrijorător pentru persoanele cu ADHD, care pot avea deja un risc mai mare de tulburări de consum de substanțe (Day et al., 2018).
Exacerbarea simptomelor psihiatrice
La unele persoane, agoniștii dopaminei pot exacerba simptomele psihiatrice, cum ar fi anxietatea, depresia sau psihoza. Acest lucru este relevant în special pentru cei cu afecțiuni psihiatrice comorbide (Mohr et al., 2022).
Efecte pe termen lung necunoscute
Efectele pe termen lung ale utilizării agoniștilor dopaminei pentru ADHD NU sunt bine studiate. Pot exista riscuri asociate cu utilizarea cronică, cum ar fi modificări ale structurii sau funcției creierului, care NU sunt încă pe deplin înțelese (Hässler et al., 2009).
Sindromul neuroleptic malign (NMLS)
Există riscul de a dezvolta NMLS, o afecțiune severă care poate apărea odată cu retragerea L-Dopa (Waqas et al., 2023). Acest sindrom este caracterizat prin febră, rigiditate musculară și instabilitate autonomă.
Concluzii
Având în vedere aceste riscuri, utilizarea L-Dopa sau a oricărui alt agonist direct al dopaminei pentru ADHD NU este o abordare standard sau recomandată.
ADHD este de obicei gestionat cu medicamente precum stimulante (de exemplu, metilfenidat sau amfetamine), non-stimulante (de exemplu, atomoxetină) și terapii cognitiv-comportamentale, care au un profil de siguranță și eficacitate mai bine stabilit pentru ADHD (Barnhardt et al., 2023).
În concluzie, deși L-Dopa poate oferi unele beneficii teoretice în abordarea deficitelor dopaminergice în ADHD, riscurile asociate și incertitudinile privind eficacitatea sa, efectele secundare și interacțiunile farmacologice necesită o abordare prudentă. Dovezile actuale sugerează că L-Dopa NU este un tratament de primă linie pentru ADHD.
Utilizarea sa ar trebui rezervată doar pentru cazuri extrem de specifice, de exemplu atunci când ADHD coexistă cu afecțiuni precum Sindromul Picioarelor Neliniștite (RLS) sau alte hiperkinezii din cauze identificabile (care NU sunt asociate ADHD-ului), care pot răspunde la terapia dopaminergică (England et al., 2011; Didriksen et al., 2019).
Încurajez practicienii medicali să cântărească beneficiile potențiale în raport cu riscurile și să ia în considerare tratamente alternative care au un profil de siguranță și eficacitate mai bine stabilit în gestionarea ADHD.
Bibliografie (click pentru a expanda)
Barnhardt, E. A., Narayanan, A. R., & Coury, D. L. (2023). Evaluation of dexmethylphenidate and dexmethylphenidate capsules as a once-daily treatment option for ADHD. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 24(11), 1215-1219. https://doi.org/10.1080/14656566.2023.2218544
Budrow, C., Elder, K., Coyle, M., Centner, A., Lipari, N., Cohen, S., Glinski, J., Kinzonzi, N., Wheelis, E., McManus, G., Manfredsson, F., & Bishop, C. (2023). Broad serotonergic actions of vortioxetine as a promising avenue for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia. Cells, 12(6), 837. https://doi.org/10.3390/cells12060837
Day, M. M. M., Free, R. B., Stang, C. R., Boateng, C. A., Keck, T. M., & Sibley, D. R. (2018). Characterization of a novel series of dopamine D4 receptor ligands reveals structure-activity relationships for selective partial agonists. The FASEB Journal, 32. https://doi.org/10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.827.6
Didriksen, M., Thørner, L., Erikstrup, C., Pedersen, O., Paarup, H., Petersen, M., … & Ullum, H. (2019). Self-reported restless legs syndrome and involuntary leg movements during sleep are associated with symptoms of attention deficit hyperactivity disorder. Sleep Medicine, 57, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2019.01.039
England, S., Picchietti, D., Couvadelli, B., Fisher, B., Siddiqui, F., Wagner, M., … & Walters, A. (2011). L-Dopa improves restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep but not attention-deficit-hyperactivity disorder in a double-blind trial in children. Sleep Medicine, 12(5), 471-477. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2011.01.008
Grimm, O., Thomä, L., Kranz, T., & Reif, A. (2022). Is genetic risk of ADHD mediated via dopaminergic mechanism? A study of functional connectivity in ADHD and pharmacologically challenged healthy volunteers with a genetic risk profile. Translational Psychiatry, 12(1). https://doi.org/10.1038/s41398-022-02003-y
Hässler, F., Dück, A., Reis, O., & Buchmann, J. (2009).Substanzgebundene Alternativen in der Therapie von ADHS [Alternative agents used in ADHD]. Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, 37(1), 13-25. https://doi.org/10.1024/1422-4917.37.1.13
Keller, M., Brennenstuhl, H., Hübschmann, O., Manti, F., Palacios, N., Friedman, J., … & Fung, C. (2021). Assessment of intellectual impairment, health-related quality of life, and behavioral phenotype in patients with neurotransmitter related disorders: Data from the INTD registry. Journal of Inherited Metabolic Disease, 44(6), 1489-1502. https://doi.org/10.1002/jimd.12416
Kieling, C., Goncalves, R. R., Tannock, R., & Castellanos, F. X. (2008).Neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, 17(2), 285-307. https://doi.org/10.1016/j.chc.2007.11.012
Kittel-Schneider, S., Arteaga-Henríquez, G., Vásquez, A., Asherson, P., Banaschewski, T., Brikell, I., … & Reif, A. (2022). Non-mental diseases associated with ADHD across the lifespan: Fidgety Philipp and Pippi Longstocking at risk of multimorbidity?. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 132, 1157-1180. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.10.035
Kodama, T., Kojima, T., Honda, Y., Hosokawa, T., Tsutsui, K. I., & Watanabe, M. (2017). Oral administration of methylphenidate (Ritalin) affects dopamine release differentially between the prefrontal cortex and striatum: A microdialysis study in the monkey. The Journal of Neuroscience, 37(9), 2387-2394. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2155-16.2017
Limandri, B. J. (2020). Pharmacotherapy with attention deficit disorder. Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services, 58(5), 7-14. https://doi.org/10.3928/02793695-20200417-01
Lindsley, C. & Hopkins, C. (2017). Return of D4 dopamine receptor antagonists in drug discovery. Journal of Medicinal Chemistry, 60(17), 7233-7243. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00151
Liu, X. X., Wilson, K., & Charlton, C. G. (2000). The effects of L-Dopa treatment on methylation in the brain of mice: Implications for L-Dopa side effects. Life Sciences, 66(23), 2277-2288. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(00)00557-9
Miguelez, C., Benazzouz, A., Ugedo, L., & De Deurwaerdère, P. (2017).Impairment of serotonergic transmission by the antiparkinsonian drug L-DOPA: Mechanisms and clinical implications. Frontiers in Cellular Neuroscience, 11, 274. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00274
Mohr, P., Masopust, J., & Kopeček, M. (2022). Dopamine receptor partial agonists: Do they differ in their clinical efficacy? Frontiers in Psychiatry, 12, 781946. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.781946
Muñoz, A., Lopez-Lopez, A., Labandeira, C. M., & Labandeira-Garcia, J. L. (2020). Interactions between the serotonergic and other neurotransmitter systems in the basal ganglia: Role in Parkinson's disease and adverse effects of L-DOPA. Frontiers in Neuroanatomy, 14, 26. https://doi.org/10.3389/fnana.2020.00026
Nascimento, G. C., Bortolanza, M., Bribian, A., Leal-Luiz, G. C., Raisman-Vozari, R., López-Mascaraque, L., & Del-Bel, E. (2023).Dynamic involvement of striatal NG2-glia in L-Dopa-induced dyskinesia in parkinsonian rats: Effects of doxycycline. ASN Neuro, 15, 17590914231155976. https://doi.org/10.1177/17590914231155976
Pine, A., Shiner, T., Seymour, B., & Dolan, R. (2010). Dopamine, time, and impulsivity in humans. Journal of Neuroscience, 30(26), 8888-8896. https://doi.org/10.1523/jneurosci.6028-09.2010
Rihmer, Z., Gonda, X., & Döme, P. (2017). Is mania the hypertension of the mood? Discussion of a hypothesis. Current Neuropharmacology, 15(3), 424-433. https://doi.org/10.2174/1570159x14666160902145635
Schrantee, A., Ferguson, B., Stoffers, D., Booij, J., Rombouts, S. A., & Reneman, L. (2016). Detecting dopamine dysfunction with pharmacological MRI. https://hdl.handle.net/11245/1.545206
Stansley, B. & Yamamoto, B. (2013). L-Dopa-induced dopamine synthesis and oxidative stress in serotonergic cells. Neuropharmacology, 67, 243-251. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.11
.010
Tabrisi, R. (2023). Clozapine but not lithium reverses aberrant tyrosine uptake in patients with bipolar disorder. Psychopharmacology, 240(8), 1667-1676. https://doi.org/10.1007/s00213-023-06397-5
Tian, X., Liu, X., Wang, Y., Liu, Y., Ma, J., Sun, H., … & Song, W. (2022). Urinary metabolomic study in a healthy children population and metabolic biomarker discovery of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Frontiers in Psychiatry, 13. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.819498
Tseng, K. Y., Kuo, T. T., Wang, V., Huang, E. Y., Ma, K. H., Olson, L., Hoffer, B. J., & Chen, Y. H. (2022). Tetrabenazine mitigates aberrant release and clearance of dopamine in the nigrostriatal system, and alleviates L-DOPA-induced dyskinesia in a mouse model of Parkinson's disease. Journal of Parkinson's Disease, 12(5), 1545-1565. https://doi.org/10.3233/JPD-223195
Véronneau-Veilleux, F., Robaey, P., Ursino, M., & Nekka, F. (2022). A mechanistic model of ADHD as resulting from dopamine phasic/tonic imbalance during reinforcement learning. Frontiers in Computational Neuroscience, 16, 849323. https://doi.org/10.3389/fncom.2022.849323
Waqas, S., Talty, M., O'Keeffe, S., Flood, J., & Doherty, A. M. (2023).This fever is more than meets the eye: A case of neuroleptic malignant-like syndrome (NMLS) secondary to withdrawal of procyclidine and L-Dopa against a background of long-term use of depot flupenthixol. Irish Journal of Psychological Medicine, 40(2), 288-291. https://doi.org/10.1017/ipm.2020.14
